人體如何發育？首次揭示人類早期胚胎染色體結構動態

　　 人體是如何發育的？個體差異是怎么產生的？疾病又是如何來的？科學家正一步步揭開其神秘面紗。

　　12月5日，《自然》雜志刊發了中國科學院北京基因組所研究員劉江團隊與中國科學院院士、山東大學附屬生殖醫院教授陳子江團隊合作研究成果，該研究首次揭示了人類早期胚胎中的染色體三維結構的動態變化，并發現CTCF蛋白對于早期胚胎發育中拓撲相關結構域（TAD結構）有著重要的調控功能，為進一步揭示人類胚胎發育機制提供了理論基礎。

　　解鎖表觀遺傳之關鍵要素

　　人類等哺乳動物的生命起始于精卵結合所形成的受精卵，而后會經歷一段復雜的早期胚胎發育過程，即從一個細胞逐漸分裂分化形成一個含有上百種細胞類型、多種器官的復雜有機體。同時，胚胎也從全能性向多能性過渡。

　　“這期間，個體的表觀遺傳信息會發生多層次的重編程。”論文第一作者、中國科學院北京基因組所特別研究助理陳雪鵬告訴《中國科學報》，染色體三維結構是重要的表觀遺傳因素，與基因表達調控、發育等密切相關。染色體三維結構的動態變化影響著細胞功能的發揮、疾病的發生等。

　　然而，人類精子和卵子受精后，胚胎中染色體的結構如何變化、這些變化又受哪些生物學分子的影響等，一直以來胚胎發育科學中的未解之謎。

　　此外，由于精子在形態和功能上與其他終末分化的細胞截然不同，染色體在人類精子中如何壓縮折疊也尚不清楚。

　　為了探究上述問題，此前，劉江團隊與合作者以小鼠為模型，發現了在小鼠早期胚胎發育過程中，染色體三維結構會發生重編程變化，為認識哺乳動物胚胎染色體三維結構奠定了良好基礎，相關成果已在《細胞》雜志上發表。

　　這一次，劉江團隊轉向了人的早期胚胎發育過程，探究其染色體三維構象的獨特性。

　　“關于人類早期胚胎發育的研究，對于輔助生殖等臨床應用有重要的指導意義，不過，人類的早期胚胎非常珍貴且稀少，想要回答這一科學問題具有極大的挑戰性。”陳雪鵬說。

　　探索染色體三維結構的奧秘

　　該研究中，科研人員首先解決了一項技術難題，即在超微量細胞的情況下，捕捉染色體三維構象。

　　研究人員優化了染色體三維結構捕獲技術（Hi-C），并成功實現了50個細胞起始量的染色體構象Hi-C文庫制備。隨后，他們借助優化后的Hi-C技術，結合生物信息學分析、免疫熒光染色等手段，首次繪制了人類早期胚胎發育過程中染色體構象的圖譜。

　　結果發現，與小鼠胚胎相同的是，在人類早期胚胎發育中，染色體三維結構也會發生重建。但不同的是，在人類2細胞期胚胎中，A/B區室結構會消失，而在后續的發育中重新建立。

　　陳雪鵬解釋稱，A/B區室參與基因表達調控，它的動態變化確保著重要的發育基因在正確的時間進行表達。

　　此外，過去研究表明，基因組染色體的三維結構由拓撲相關結構域（TAD）基本單元構成。TAD的一個重要功能是促成基因調控的獨立區域的形成，從而影響染色體發揮表觀遺傳修飾等功能。

　　研究人員對精子及人類早期胚胎發育過程中的染色體結構動態變化情況進行了描繪。結果顯示，在成熟的人類精子中沒有TAD結構，并且沒有檢測到染色體調節蛋白CTCF，這與在小鼠精子中的情況完全不同。受精后，胚胎中TAD結構非常模糊，在后續的胚胎發育中染色體逐漸建立清晰的TAD結構。

　　陳雪鵬指出，需要注意的是，不同于小鼠胚胎和果蠅胚胎，人類早期胚胎中阻斷合子基因組激活（ZGA）可以抑制TAD結構的建立。

　　“早期胚胎在受精后，并不會立即開始轉錄，而是在某一特定時期，才會發生全基因組大規模轉錄，這一現象就是合子基因組激活。此前研究表明，在小鼠和果蠅的早期胚胎中，抑制合子基因組激活并不會影響TAD的建立。”陳雪鵬解釋。

　　進一步研究還發現，染色體調節蛋白CTCF在合子基因組激活之前表達量非常有限，在TAD結構出現的合子基因組激活時期，表達量會迅速上升。研究人員在胚胎中敲低染色體調節蛋白CTCF，結果導致TAD結構顯著變弱。

　　陳雪鵬表示，這些數據均表明，在人類早期胚胎發育過程中，CTCF蛋白對于染色體三維結構的重建有非常關鍵性的作用。

　　迎接胚胎發育科學“曙光”

　　“該研究讓我們深入了解人類精子和早期胚胎染色體結構的獨特性，對改善試管嬰兒技術、促進優生提供了理論基礎。”論文通訊作者之一劉江表示。

　　據了解，近年來，劉江團隊以小鼠為模式動物，揭示了一系列DNA甲基化、染色質開放性、染色質高級結構以及組蛋白修飾等表觀遺傳學特征的動態變化和規律，一步步打開人們認知胚胎發育的科學大門。

　　“目前，我國在早期胚胎發育中的表觀遺傳學研究處于國際領先地位。”陳雪鵬說。

　　不過，當前在少量細胞的情況下，染色體結構的分辨率還較低，以及不同物種中，染色體三維結構重建的物種特異性如何產生等仍是亟待解決的難題。

　　“下一步，我們將不斷優化方法，提高分辨率，并力爭通過我們的研究，解決臨床上的問題，造福人類。”劉江說。