研究揭示染色體結構維持復合物Smc5／6的組裝及調控機制

　　6月18日，中國科學院上海免疫與感染研究所王嵐峰研究組聯合復旦大學陳振國課題組、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心趙曉嵐課題組，在《自然-結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）上發表了題為Cryo-EM structures of Smc5/6 in multiple states reveal its assembly and functional mechanisms的研究論文。

　　真核生物的基因組裝配成高度有序而動態多變的染色質，進一步凝縮形成染色體作為遺傳信息的載體。染色體結構維持復合物（SMC）的多亞基蛋白機器在這一過程中發揮重要作用。真核生物的SMC包括cohesin、condensin和Smc5/6復合物。

　　Smc5/6復合物由Smc5、Smc6和六個非SMC元件（Nse1-6）8個亞基組成，但完整Smc5/6復合物的結構信息的缺失阻礙了對其多元化生物學功能的研究。該團隊利用桿狀病毒昆蟲表達體系制備了高度均一的蛋白復合物樣品，采用冷凍電鏡技術解析了釀酒酵母Smc5/6復合物的三種不同狀態的三維結構。其中，8亞基Smc5/6復合物分辨率達3.2埃，為在原子水平闡明該復合物的組成模式與功能機制奠定了結構基礎。

　　研究發現，因獨特的Nse2亞基和Smc5的結構特性，該復合物形成了長度為~46 nm的“長桿”結構，這與SMC家族其他成員的“臂折疊”結構不同。進而，該研究鑒定到Nse2亞基包含由~3-turn螺旋形成的“楔形”結構基序以及Nse6亞基的N端的“鉤狀”結構基序。兩個結構基序通過橋接Sm5-Smc6異源二聚體，在維持整個復合物的穩定性及DNA修復中的功能發揮重要作用。

　　該研究通過多種不同狀態的結構分析，發現Nse1-3-4和Nse5-6亞復合物的結構高度穩定，提示復合物組裝過程可能是通過模塊化方式實現的。同時，研究在結構上闡明了Nse1-3-4和Nse5-6兩個亞復合物拮抗調控Smc5/6復合物ATPase活性的分子機制。研究依據ATPase酶活性的不同推測，Smc5/6-8mer完整復合物代表了“半抑制”狀態；而缺失Nse1-3-4的-5mer復合物是無活性的中間態；一旦Nse5-6從-8mer復合物上解離，-6mer則顯示出更活躍的狀態。這種調節機制在SMC家族的其他復合物中并不常見，提示Smc5/6復合物在DNA操縱過程中具有獨特的調控機制。

　　上述成果為剖析Smc5/6復合物的功能機制奠定了結構基礎，對于進一步探究其在相關疾病發生發展中的潛在作用具有重要意義。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、上海市市級科技重大專項的支持。