山東大學在轉錄因子藥物靶標領域取得新進展

 NPAS4的生理功能（A）、相關疾病（B）和蛋白二聚體結構（C）  山東大學供圖

近日，山東大學微生物技術國家重點實驗室教授武大雷課題組在《美國國家科學院院刊》上在線發表了新成果，在轉錄因子藥物靶標領域取得新進展。

神經PAS蛋白4（Neuronal PAS domain protein 4, NPAS4）是一種主要分布于大腦中的轉錄因子，屬于“類核受體”bHLH-PAS (basic loop-helix-loop PER-ARNT-SIM) 轉錄因子家族成員之一，參與調控一系列與大腦認知和記憶有關的下游基因表達，可維持神經回路的興奮-抑制平衡。

除了神經細胞，NPAS4也存在于胰島和血管上皮細胞。NPAS4功能異常與抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥等神經發育障礙相關。因此，它是治療這些神經精神疾病的潛在新靶標，同時也有望成為II型糖尿病、胰腺移植和血管新生相關的潛在藥物靶標。

該項研究首次解析了NPAS4與兩種二聚伙伴蛋白及DNA的復合物結構，直觀呈現NPAS4亞基的獨特結構，并展現出NPAS4-ARNT及NPAS4-ARNT2不同的二聚化模式；發現了ARNT結合NPAS4的方式，與其結合bHLH-PAS家族其他成員的方式有所不同，拓展了我們對該家族異二聚化模式的認識。

據介紹，鑒于NPAS4與人類疾病的密切聯系，其結構解析為今后發現靶向NPAS4的藥物奠定了基礎。

武大雷課題組的主要研究領域為轉錄因子靶標蛋白的結構和功能及相關藥物發現，此外也開展生物合成相關酶的結構解析和催化機理研究。此項研究工作得到了山東省杰出青年基金、國家自然科學基金面上項目、青年泰山學者和山東大學青年交叉科學創新群體等項目的資助。山東大學生命環境研究公共技術平臺、國家蛋白質科學研究（上海）設施和上海同步輻射光源為本工作提供了重要支持。