他汀類藥物不良反應的那些事兒

　　眾所周知，他汀類藥物（HMG-COA抑制劑）是治療高脂血癥、預防心腦血管事件發生的首選用藥，因此也成為了心腦血管疾病患者出院用藥的標配。盡管他汀類藥物的心血管獲益明確，但在實際臨床應用中，還是會擔心出現不良反應。那么，長期服用他汀類藥物有哪些不良反應呢？這些不良反應又是否會影響他汀類藥物的心腦血管獲益？下面一起來看看他汀類藥物不良反應的那些事兒吧！

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　　一、他汀相關的肌肉癥狀

　　他汀相關肌肉癥狀（Statin-associated muscle symptoms，SAMS）的發生率為1.5%~3.0%，老年人發生率為0.8%~13.2%，表現為肌痛、肌肉疲乏無力，通常呈對稱分布，主要累及大腿、臀部、小腿和背部等近端肌肉，這些癥狀不一定伴有肌酸激酶升高。嚴重時可出現橫紋肌溶解（發生率為0.04%~0.2%）。雖然這種不良反應少見，卻直接影響了患者的生活質量和預后，對患者的依從性也有一定影響。

　　SAMS多在用藥早期（4~6周）出現，其發生風險呈劑量依賴型，并且與其他藥物的影響有關。常見的易患因素包括：高齡（年齡＞80歲）、女性、低體重指數、圍手術期、既往有甲狀腺或肌酸激酶升高病史或家族史，或同時合并急性感染、肝腎功能障礙、糖尿病、艾滋病，或服用有相互作用的藥物。

　　影響患者預后的因素主要是肌酸激酶升高的程度和患者的總體心血管風險，因此，在臨床處理中，要應定期檢查肌酸激酶的變化，同時結合患者的易患因素和心血管風險來決定藥物調整情況。

　　二、對血糖的影響

　　目前的研究已經證實，他汀類藥物可以輕度升高空腹血糖。隨機臨床試驗數據顯示，他汀類藥物會使糖尿病事件增加約9%，雖然這代表了每1000人/年會增加1名糖尿病患者，但同時也預防了5次心血管事件的首次發作。對于穩定性冠心病或者近期急性冠脈綜合征患者，強化他汀治療會使糖尿病風險增加12%，心血管疾病風險降低16%，換而言之，應用他汀類藥物雖然會新增1名糖尿病患者，但會預防3.5次心血管事件。因此，應用他汀類藥物的心血管獲益遠遠大于對血糖的影響。

　　他汀類藥物對血糖影響的主要機制是胰島素抵抗增加和胰島β細胞功能障礙。研究表明，他汀類藥物對血糖的影響與患者的年齡、藥物劑量及是否合并代謝綜合征有關。

　　2012年美國食品與藥品監督管理局（FDA）對他汀類藥物可能引起認知功能障礙發出了警示。有研究表明，膽固醇過低可能導致潛在的認知功能損害，提示他汀類藥物對認知方面有負面影響，但這種效應與他汀類藥物劑量或劑型的關系尚不明確。

　　新近一項薈萃分析表明，在健康認知人群及癡呆患者中，他汀類藥物治療與認知減退或不良認知事件之間無顯著相關性。兩項針對阿爾茨海默病患者隨機試驗的薈萃分析也表明，他汀類藥物對認知功能無影響。

　　2017年美國FDA明確表示沒有證據表明他汀類藥物會導致認知功能損害的發生率增加。最新的FOURIER研究中也證實，相比安慰劑，他汀類藥物神經認知方面的不良反應沒有增加。另外還有研究表明，他汀類藥物與艾爾茲海默病、血管性癡呆或者帕金森病的發病風險沒有因果效應。

　　四、對腎功能的影響

　　我國專家共識明確表示，他汀類藥物不會導致與肌病無關的急性腎功能衰竭或腎功能不全。對于慢性腎臟疾病（CKD）患者，應用他汀類藥物不會導致腎功能進一步惡化，相反，還會對腎臟產生保護作用，延緩CKD進展。慢性CKD管理指南指出，對于接受強化他汀治療的慢性CKD患者，根據腎小球濾過率減小他汀類藥物的劑量應謹慎。對于老年人，應認真評估腎功能（如血肌酐、腎小球濾過率），并關注腎功能變化，及時調整藥物劑量。

　　高劑量他汀治療過程中可能會有出現輕度蛋白尿，但經常為一過性，且與腎功能損傷無關。這可能是由于腎小管對白蛋白的重吸收減少，與HMG-CoA還原酶受到抑制和蛋白在異戊烯化的減少有關。

　　五、對肝臟功能的影響

　　研究表明，應用他汀類藥物治療的患者中有0.5%~2%會出現轉氨酶（ALT、AST）輕度升高，通常在開始治療的三個月內，并且與阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀有明確的劑量反應關系。這些指標的升高是短暫的，繼續治療會逐漸恢復正常。我國專家共識指出，單一的ALT或AST升高并不具有臨床意義。對于脂肪肝或非酒精性肝病患者，他汀類藥物治療并不會導致肝功能惡化。但是，對于活動性肝病、失代償性肝衰竭、不明原因的轉氨酶持續升高，以及任何轉氨酶大于正常值上限3倍的患者，在處方他汀類藥物時應非常慎重地確認。

　　他汀類藥物引起轉氨酶升高的機制仍不明確，可能是因他汀類藥物引起肝細胞膜結構改變而導致肝酶的滲漏，也可能與下列機制有關：①肝細胞內膽固醇水平下降繼發性藥物效應；②合并脂肪肝；③同時使用可能導致轉氨酶升高藥物；④大量飲酒等；⑤自身免疫性肝炎。

　　最近美國血脂協會關于他汀安全的工作組指出，他汀類藥物的肝毒性是極為罕見的。在藥物性肝損傷中，他汀類藥物僅占1%~3%，因此在臨床應用中不必過分擔心他汀類藥物的肝臟毒性。

　　美國指南不推薦應用他汀類藥物后常規定期檢測肝功能，認為定期監測肝功能會引起不適當的停藥，進而增加心血管事件發生風險。而我國專家共識相對保守，建議在接受他汀類藥物治療前以及治療4～8周后檢查肝臟轉氨酶，若無異常，以后每6～12個月復查一次即可。值得注意的是，如果患者有明確的肝損害癥狀（如疲乏無力、食欲減退、腹痛、尿色加深、皮膚黃疸），還是有必要檢查肝功能。如果患者的ALT升高至正常值上限的3倍，應停用他汀類藥物。當然，應首先排除可能引起轉氨酶升高的其他病因。

　　六、出血性腦卒中

　　大多數研究已經證實，他汀類藥物可以通過降低LDL-C而降低缺血性卒中風險。而既往的Meta分析表明，對于有缺血性腦卒中病史的患者，過低的LDL-C與出血性卒中增加有關。但是，最近的Meta分析則認為顱內出血與LDL-C的下降程度無關。而且，在FOURIER研究中，極低的LDL-C水平也沒有增加出血性卒中風險。

　　七、白內障

　　有觀察性研究顯示，白內障與應用他汀類藥物可能有關，接受他汀類藥物治療患者的白內障風險輕度增加（約9%）。但是，隨機臨床試驗顯示他汀類藥物與白內障的發生和進展無任何關系，并且提出他汀類藥物的抗炎抗氧化作用可以延緩白內障的發展，雖然這種假說尚未被證實。

　　總之，使用他汀類藥物是相對安全的，雖然合并代謝綜合征或者糖尿病前期可能會發生糖尿病，但這部分患者的心血管獲益卻依然很明顯。他汀類藥物與認知障礙、腎功能惡化、腦出血、白內障等不良反應的相關性尚未被證實，而且，他汀類藥物導致的肝臟損傷也十分罕見。因此，對于心血管疾病患者而言，長期服用他汀類藥物的獲益遠遠大于風險。