鐵死亡立功了！患上致命腦腫瘤后，他們竟自行痊愈了

　　神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，也是嬰幼兒最常見的腫瘤，又被稱為兒童癌癥之王。神經母細胞瘤在臨床上具有廣泛異質性，大多表現出高度轉移以及易復發等惡性腫瘤特征，而也有少數可以在完全不進行任何治療的情況下退變為良性腫瘤，甚至腫瘤完全消失。

　　MYC 基因是一組常見的癌基因（分為 C-MYC、N-MYC、L-MYC），許多癌癥以來于作為轉錄因子的 MYC 的異常表達來促進癌細胞的不受控生長和增殖。高水平的 MYC 往往預示著不良臨床結果，然而，目前針對 MYC 靶點的治療基本上都失敗了。

　　神經母細胞瘤就是典型的 MYC 驅動的癌癥，神經母細胞瘤患者通常會出現 N-MYC 基因（MYCN）的大量擴增，從而導致癌細胞失控。然而，也有相當一部分 MYCN 高表達的神經母細胞瘤患者，尤其是18個月以下的嬰幼兒，他們在腫瘤已經出現轉移的情況下，也會出現腫瘤自發消退的情況，而這背后的機制，仍然是個謎。

　　近日，德國海德堡大學、德國癌癥研究中心的研究團隊在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發表了題為：MYCN mediates cysteine addiction and sensitizes neuroblastoma to ferroptosis 的研究論文。

　　該研究表明，MYCN 擴增的神經母細胞瘤對半胱氨酸高度依賴，且對鐵死亡敏感，阻斷半胱氨酸能夠促進癌細胞的鐵死亡，顯著抑制腫瘤生長。

　　該研究也解釋了為什么一部分神經母細胞瘤嬰幼兒患者在未經治療的會自發痊愈——癌細胞快速分裂時耗盡半胱氨酸后觸發鐵死亡，從而清除了癌細胞。

　　眾所周知，多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

　　鐵死亡是2012年由哥倫比亞大學 Brent. R. Stockwell 實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。

　　同時，細胞中也有多個對抗鐵死亡的防御途徑，其中最主要的一個是由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）所介導的，通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質來抑制鐵死亡的發生。

　　癌細胞由于旺盛的代謝需求，會對一些特定的氨基酸具有強烈依賴性。在這項研究中，研究團隊對 MYCN 高表達的神經母細胞瘤細胞和 MYCN 低表達的神經母細胞瘤細胞進行單氨基酸剝奪實驗，結果發現，MYCN 高表達的神經母細胞瘤細胞對半胱氨酸（cysteine）這種氨基酸具有強烈依賴性，剝奪半胱氨酸會導致 MYCN 高表達癌細胞的大量死亡。

　　而 MYCN 高表達的神經母細胞瘤細胞在消耗半胱氨酸（cysteine）時，會誘導大量的脂質過氧化，同時，由于半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）生物合成的限速氨基酸，這就誘導了鐵死亡，而且限制了鐵死亡抑制途徑，從而導致細胞對鐵死亡敏感。

　　因此，當半胱氨酸攝入受限時，半胱氨酸被大量用于蛋白質合成，從而觸發鐵死亡。這提示了我們，通過人為剝奪半胱氨酸，就有可能導致 MYCN 高表達的神經母細胞瘤細胞的鐵死亡，從而用于癌癥治療。

　　MYCN 高表達的神經母細胞瘤細胞對半胱氨酸的需求很旺盛，但限制半胱氨酸的攝入并不能完全阻斷半胱氨酸，因為細胞內還可以通過轉硫作用從甲硫氨酸來生成半胱氨酸。因此，MYCN 高表達的神經母細胞瘤細胞可以通過轉硫作用自行生成半胱氨酸，來抵抗半胱氨酸攝入不足時導致的鐵死亡。

　　因此，研究團隊三管齊下，在 MYCN 高表達的神經母細胞瘤的原位小鼠腫瘤模型中，同時阻斷胱氨酸攝取、轉硫作用、抑制 GPX4，從而完全阻斷了半胱氨酸的來源，并抑制了 GPX4 介導的鐵死亡抑制作用。實驗結果顯示，腫瘤生長受到了顯著抑制。這表明同時靶向多個鐵死亡相關靶點，是治療 MYCN 驅動腫瘤的有希望的策略。

　　同時，這項研究為有些神經母細胞瘤嬰幼兒會自行痊愈的謎題提供了一個解釋，論文的第一作者 Hamed Alborzinia 表示，對于嬰幼兒來說，在生命的最初兩年里，他們攝取的半胱氨酸較少，此時患上神經母細胞瘤后，癌細胞的不受控分裂會快速耗盡半胱氨酸，從而觸發了鐵死亡，導致腫瘤的縮小甚至完全消失。

　　這項研究證明了觸發鐵死亡能夠顯著抑制致命的神經母細胞瘤，表明 MYCN 驅動的腫瘤細胞對半胱氨酸的高度依賴性是一個新的治療途徑，可以利用這一點來誘導癌細胞的鐵死亡。