GSKNucala關鍵III期成功成首個顯著減少HES耀斑的治療藥物

　　11月13日，葛蘭素史克（GSK）公布了Nucala治療高嗜酸性粒細胞綜合征（HES）關鍵性III期臨床研究的陽性結果。HES是一種罕見的炎癥性疾病，目前治療方案有限。根據該研究結果，Nucala是第一個在這種罕見疾病治療方面顯示出減少HES耀斑的藥物，有潛力改變HES患者的治療格局。GSK已計劃在2020年提交Nucala治療HES的新適應癥申請。

　　這是一項為期32周的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，共入組108例重度HES青少年和成人患者，調查了每4周一次皮下注射Nucala 300mg（3x100）的療效和安全性。該研究中，重度HES定義為：在過去12個月內至少出現兩次HES耀斑（癥狀惡化或嗜酸性粒細胞水平超過需要升級治療的閾值）、血液嗜酸性粒細胞計數≥1000個細胞/微升。

　　結果顯示，研究達到了主要終點：治療32周期間，當聯合標準護理時，與安慰劑相比，Nucala將發生HES耀斑的患者數量減少了50%，數據具有統計學顯著差異（56% vs 28%，p=0.002）。此外，研究在次要終點方面也具有統計學意義，并支持了主要終點結果，具體數據為：在研究期間，與安慰劑組相比，Nucala治療組發生首次HES耀斑的風險降低66%、HES耀斑年化率降低66%、疲勞評分表現出改善。研究中，Nucala的安全性結果與該藥已知的安全性結果一致。

　　HES是一種罕見的炎癥性疾病，影響全球約2萬人，該病患者具有持續和明顯的嗜酸性粒細胞過量產生。該病并發癥包括發燒、不適、呼吸和心臟問題。如果不進行治療，HES癥狀會逐漸惡化，甚至危及生命。

　　Nucala的活性藥物成分為mepolizumab，這是一種靶向IL-5的首創單克隆抗體。Mepolizumab被認為是通過阻止IL-5與嗜酸性粒細胞表面的受體結合而發揮作用，從而減少血液中的嗜酸性粒細胞，但不會完全耗盡它們。

　　一直以來，mepolizumab被開發用于治療由嗜酸性粒細胞引起的炎癥所導致的多種疾病。在美國和歐盟，Nucala均被授予了治療HES的孤兒藥資格，在美國還被授予了快速通道資格。除了HES，GSK目前也正在調查Nucala治療鼻息肉病和慢性阻塞性肺病的潛力。

　　Nucala于2015年獲批上市，成為全球首個靶向IL-5的生物制劑，目前適應癥包括：作為一種附加維持療法，用于治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者；作為一種附加維持療法，用于治療嗜酸性粒細胞性肉芽腫性血管炎患者。

　　Nucala的競爭對手

　　Nucala的主要競爭對手是阿斯利康的抗炎藥Fasenra，后者也是通過抑制IL-5來降低嗜酸性粒細胞水平發揮作用。Fasenra能夠直接結合嗜酸性粒細胞上的IL-5受體的α亞基，獨特地吸引自然殺死細胞，通過細胞凋亡誘導嗜酸性粒細胞的快速和幾乎完全耗竭。

　　今年4月，來自一項涉及20例HES患者的小型臨床試驗的結果顯示，Fasenra治療12周在90%的患者中將血液嗜酸性粒細胞水平降低至少50%，而安慰劑組達到這一目標的患者比例僅為30%。

　　目前，Fasenra也已被批準作為附加維持療法治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘。在美國，Fasenra于今年4月被授予治療HES的孤兒藥資格。如果Nucala和Fasenra均被批準治療HES，雙方將在這一領域展開直接對抗。

　　在已批準的重度嗜酸性粒細胞性哮喘領域，作為后來者的Fasenra已逐漸站穩腳跟。今年第三季度，Nucala銷售額2.03億英鎊（約合2.61億美元），較上一季度1.95億英鎊略有增長。而Fasenra在第三季度銷售額已達2.02億美元。今年6月和10月，Nucala和Fasenra的自我給藥方案相繼獲得FDA批準，患者治療便利性和靈活性進一步提升，這也意味著雙方的競爭進一步升級。

　　在上個月的一次電話會議上，曾在阿斯利康任職的GSK負責人Luke Miels表示，Nucala目前在哮喘生物制劑總銷量中處于領先地位，在家給藥產品的上市以及執行力的加強，已提高了Nucala在美國零售市場的表現，有助于在競爭中保持市場領先地位。

　　不過，嗜酸性粒細胞哮喘領域出現了新的攪局者，即賽諾菲/再生元的抗炎藥Dupixent，該藥于2018年10月獲得FDA批準，作為一種附加維持療法，治療具有嗜酸性粒細胞表型的中度至重度患者，以及口服糖皮質激素依賴性哮喘患者。

　　值得一提的是，Dupixent是唯一一種被批準可同時用于具有嗜酸性粒細胞表型的中度哮喘患者和重度哮喘患者的生物制劑；唯一一種被批準用于口服皮質類固醇依賴性哮喘患者的生物制劑，無論其表型如何；首個可提供患者在家給藥選項的哮喘生物制劑。