武田皮下注射劑型Entyvio治療CD的III期臨床獲得成功

　　武田（Takeda）近日在奧地利維也納舉行的2020年歐洲克羅恩和結腸炎組織（ECCO）年度會議上公布了評估皮下注射（SC）劑型Entyvio（vedolizumab）治療克羅恩病（CD）的III期VISIBLE 2臨床試驗的結果。

　　這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在中度至重度活動性CD成人患者中開展，評估了Entyvio SC用于維持治療的療效和安全性。該研究共入組了644例患者，所有患者在入組研究前對皮質類固醇、免疫調節劑或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑反應不足、或不再反應、或不耐受。研究中，所有患者在第0周和第2周接受2次開放標簽Entyvio 300mg靜脈注射（IV）誘導治療，在第6周病情達到臨床反應的患者（n=410）隨機進入2個組，分別接受Entyvio 108mg皮下注射（SC）或安慰劑皮下注射，從第6周至第50周期間每2周治療一次。

　　該研究中，臨床反應定義為克羅恩病活動指數（CDAI）評分較基線（第0周）下降≥70分。主要終點為臨床緩解，定義為第52周CDAI評分≤150分。次要終點包括：（1）增強的臨床反應，定義為CDAI評分較基線（第0周）下降≥100分；（2）無皮質類固醇緩解，定義為基線時口服皮質類固醇的患者，停止口服皮質類固醇并且在第52周處于臨床緩解（CDAI評分≤150分）；（3）在第52周處于臨床緩解（CDAI評分≤150分）的抗TNFα初治患者比例。

　　結果顯示，該研究達到了主要終點：在第52周，與安慰劑組相比，Entyvio SC治療組有顯著更高比例的患者達到臨床緩解（48.0%[n=132/275] vs 34.4%[n=46/134]，p=0.008）。次要終點結果顯示：在第52周，與安慰劑組相比，Entyvio SC治療組增強的臨床反應率更高（52.0%[n=143/275] vs 44.8%[n=60/134]）。由于各治療組之間的差異沒有統計學意義，因此未對剩余的次要終點進行統計學檢驗。在基線接受皮質類固醇治療的患者中，Entyvio SC治療組無皮質類固醇臨床緩解率為45.3%（n=43/95）、安慰劑組為18.2%（n=8/44）。該研究入組了先前未接受過抗TNFα療法治療（初治）和先前已接受過抗TNFα療法治療（經治）的患者。在抗TNFα初治患者中，Entyvio SC治療組和安慰劑組在第52周的臨床緩解率分別為48.6%（n=52/107）、42.9%（n=27/63）。

　　該研究中，Entyvio SC的安全性結果與Entyvio IV治療CD患者已知的安全性結果一致。2個治療組，嚴重感染、二線治療、肝損傷發生在≤5%的患者中。Entyvio SC組有2.5%的患者檢出抗vedolizumab抗體，其中大約一半為中和抗體。Entyvio SC治療組不到3%的患者報告注射部位反應。

　　KU Leuven慢性病與代謝系主任兼ECCO榮譽會員Séverine Vermeire醫學博士表示：“VISIBLE 2研究表明，在首次對靜脈注射Entyvio誘導治療獲得臨床反應后，Entyvio SC可幫助中度至重度克羅恩病患者在第52周達到臨床緩解。這些結果表明，腸道選擇性Entyvio SC制劑可以為那些可能更喜歡在醫院外自行給藥的患者提供一種新的治療方式。”

　　加州大學炎癥性腸病中心主任William Sandborn博士表示：“這些數據表明，Entyvio皮下制劑似乎與靜脈制劑具有相似的安全性。如果獲得批準，皮下制劑Entyvio，與靜脈制劑一起，可以為患者提供更多的治療選擇，有助于滿足他們的個人需求和偏好。”

　　Entyvio是一種腸道選擇性生物制劑，其活性藥物成分為vedolizumab，這是一種人源化單克隆抗體，可特異性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素對腸道黏膜細胞粘附分子MAdCAM-1的結合。MAdCAM-1選擇性表達于腸胃血管和淋巴結。α4β7整合素表達于一組循環（circulating）白細胞，這些細胞已被證明在CD和UC疾病中介導炎癥過程中發揮了重要作用。通過抑制α4β7整合素，vedolizumab可能限制某些白細胞浸潤腸道組織的能力。

　　Entyvio靜脈制劑（IV）于2014年5月獲美國和歐盟批準上市，該制劑產品已獲全球60多個國家批準，用于中度至重度活動性潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）成人患者的治療。

　　目前，武田正在開發Entyvio皮下制劑（SC），該制劑包括預充式注射器和預充式注射筆，已提交給全球多個主要監管機構進行監管審查。如果獲批，Entyvio將成為唯一一種針對UC和CD可同時提供靜脈制劑（IV）和皮下制劑（SC）產品的維持療法。

　　值得一提的是，2019年12月，美國FDA針對Entyvio SC的生物制品許可申請（BLA）發布了一封完整回應函（CRL），拒絕批準該制劑。不過，在CRL中，FDA提出的問題與支持BLA的關鍵臨床試驗VISIBLE-1研究的數據和結論無關。武田堅信，Entyvio SC制劑將為中重度UC患者帶來潛在的益處。該公司仍然致力于與FDA合作，通過這一重要的給藥途徑滿足患者中存在的需求，根據患者的治療偏好和生活方式增強患者體驗。