研究揭秘癌細胞躲避宿主機體免疫防御的新機制

　　近日，一篇發表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis”的研究報告中，來自紀念斯隆凱特琳癌癥中心等機構的科學家們通過研究揭示了癌細胞躲避宿主機體免疫防御的新型分子機制，相關研究結果或有望幫助開發治療癌癥的新型療法。

　　我們都知道，癌細胞以傳播基因混亂著稱，隨著癌細胞的分裂，DNA片段甚至整個染色體都可能會重復、突變或完全缺失；這就是所謂的染色體不穩定性（chromosomal instability），這項研究中，研究人員研究了染色體不穩定性與癌癥侵襲性之間的關聯。他們表示，染色體越不穩定，這些染色體中的DNA片段就越有可能在不屬于其該在的地方結束，從而就會逃逸到細胞核外并漂浮在細胞質中。細胞會將這些游離的片段解釋為病毒入侵者的證據，這或許就觸發了其內部的警鐘并誘發炎癥的發生；免疫細胞會前往腫瘤位點釋放出防御性的化學物質。一直以來存在的一個謎團就是為何癌細胞所誘發的宿主機體的免疫反應并不會讓其滅亡？

　　研究者Samuel Bakhoum說道，我們并不是真正理解癌細胞是如何生存并在炎性環境中不斷增殖發展的，文章中，我們在癌細胞外部發現了一種特殊分子，這種分子在癌細胞抵達鄰近免疫細胞之前就破壞了警告信號。這一研究發現或能幫助解釋為何某些腫瘤對免疫療法沒有反應，同時還提出了能夠讓癌細胞對免疫療法變敏感的方法。

圖片來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center

　　檢測危險的DNA

　　研究人員所研究的這種警報系統名為cGAS-STING，當來自病毒（或不穩定的癌細胞染色體）的DNA落入細胞質中時，cGAS就會與其結合形成一種cGAMP的化合物分子，從而其就能作為一種警告信號；在細胞內，這種警告信號能激活名為STING的免疫反應，從而就能解決潛在病毒入侵者的直接問題。此外，大部分的cGAMP能夠移動到細胞外部，并作為鄰近免疫細胞的警告信號，從而激活STING通路并發動對病毒感染細胞的免疫攻擊反應。

　　此前研究結果表明，癌細胞中的cGAS-STING信號能夠促進其采用免疫細胞的特征（尤其是爬行和遷移的能力）來幫助癌細胞進行轉移。這或許就為癌細胞如何在炎癥環境下存活并在此過程中進行轉移提供了部分答案。本文研究中，研究者揭示了癌細胞如何應對能激活cGAS-STING釋放到環境中的警告信號，一種類似剪刀的蛋白能夠“撕碎”這些信號，從而就能為細胞挫敗免疫破壞的威脅提供第二種方法。

　　這種覆蓋在癌細胞上的剪刀樣蛋白名為ENPP1，當cGAMP發現其在細胞外的途徑時，ENPP1就會將其切碎并防止信號達到免疫細胞；同時，這種切碎過程會釋放出一種名為腺苷的免疫抑制分子，其也能夠平息機體炎癥表現。通過對乳腺癌、肺癌和結直腸癌小鼠進行一系列實驗，研究人員發現，ENPP1能夠扮演機體免疫抑制和癌癥轉移的控制開關，開啟后能夠抑制免疫反應并增加癌癥轉移，如果關閉則會促進宿主機體的免疫反應并減少轉移。此外，科學家們還在人類癌癥樣本中分析了ENPP1，其表達與癌癥轉移的增加及對免疫療法耐受性的增加直接相關。

　　增強免疫療法的能力

　　從治療的角度來講，本文研究最顯著的發現可能是，翻轉ENPP1的開關或能增加不同癌癥類型對免疫療法藥物—檢查點抑制劑的敏感性，這種方法在癌癥小鼠模型中是有效的。目前有幾家公司正在開發抑制癌細胞中ENPP1的藥物。研究者Bakhoum說道，ENPP1位于癌細胞表面，這或許是非常幸運的，因為其能夠成為特殊靶點來幫助設計及阻斷癌細胞進展的新型藥物；此外，ENPP1也相對特異性較強，由于健康個體機體的大多數組織都不會發炎，因此針對ENPP1的藥物主要會影響癌癥的進展。

　　最后，靶向作用ENPP1或能以兩種不同的方式來影響癌癥，當同時增加癌細胞外cGAMP的水平時，就能激活鄰近免疫細胞中的STING信號，同時還能抑制免疫抑制性的腺苷產生。因此，研究人員就實現了一石二鳥的目的。后期研究人員還將繼續深入研究，他們希望在未來一年內開啟ENPP1抑制劑的1期臨床試驗工作。