ADC迎來發展良機國內乘勢追擊一覽布局公司最新進展

　　ADC藥物的研發引來屬于自己的時代，國內也涌現不少布局公司，同時也取得了一些可喜的進展，本文對這些公司最近進展進行簡要概括。

　　百奧泰

　　BAT8001

　　BAT8001是百奧泰自主開發的一款靶向HER2的ADC藥物，目前正在開展治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗。BAT8001獨特的藥物設計，使其既能特異性結合腫瘤細胞，又能在腫瘤細胞內釋放化學毒素，從而高效殺傷腫瘤細胞。作為自主研發的國家一類新藥，該產品相關技術已獲得多項中國和美國ZL授權。

　　BAT8003

　　BAT8003是百奧泰另一自主研發的一款靶向Trop-2（靶向人滋養細胞表面抗原2）的ADC，TROP-2在多種上皮來源腫瘤中高表達。BAT8003也是國內首家針對該靶點提交IND的產品。作為高效、低毒的新一代抗體藥物偶聯物，BAT8003擬用于治療Trop-2陽性晚期上皮癌，主要包括乳腺癌、非小細胞肺癌和尿路上皮癌等，該靶點藥物的開發將為相關患者提供新的治療途徑。

　　BAT8003是由糖基化修飾重組人源化抗Trop2抗體BAT0808通過穩定的硫醚鍵與藥物連接子Batansine（一種美登素衍生物）進行共價連接而成。該公司獨創的Batansine獲得多項美國、中國和其他國家ZL授權。此外，BAT8003通過糖基化修飾，增強了BAT8003招募及激活NK免疫細胞的能力，進而增強ADCC效應。

　　2018年10月31日，BAT8003臨床試驗申請獲得NMPA承辦受理，受理號為CXSL180011。目前BAT8003已經獲得NMPA的臨床批件，正在開展臨床I期試驗。

　　榮昌生物

　　榮昌生物RC48是以Her2為靶點的ADC，用于Her2過度表達的胃癌、乳腺癌等多種癌癥，通過精準的靶向治療，可以有效地提高療效。

　　RC48由一個全新的抗Her2單克隆抗體、優化的連接子和小分子毒素構成，已申報國內外發明ZL，是國內率先取得臨床批件的ADC新藥。

　　該藥物的作用機制是在一個自主研發的HER2單克隆抗體分子上，連接多個小分子化療藥物。

　　2017年12月，由北京大學腫瘤醫院副院長郭軍教授作為組長的RC48-C005項目，一項評價注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑（RC48-ADC）治療HER2陽性局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性的II期臨床試驗，正式啟動。如今，這一開創性的臨床研究已取得重大突破。

　　2019ASCO年會公布的RC48-C005研究初步結果顯示：在接受RC48-ADC治療的43例二線及多線尿路上皮癌受試者中，確證客觀緩解率（cORR）高達51.2%，疾病控制率（DCR）高達90.7%。目前，國內外尚未有治療HER2陽性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準，RC48的上述療效結果實現了重大突破，不僅有效率高，而且大幅延長了一線治療失敗后患者的生存期，填補了這一巨大的醫學需求。

　　科倫藥業

　　注射用SKB264

　　注射用SKB264是靶向TROP-2的ADC藥物，擬用于治療惡性腫瘤。今年8月23日，科倫藥業控股子公司KLUS PHARMA INC收到FDA簽發的書面通知，允許其“注射用SKB264”抗體偶聯藥物（ADC）在美開展臨床試驗。

　　此前的非臨床研究數據表明：注射用SKB264在TROP-2陽性的乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌動物模型中的抗腫瘤活性顯著，兼具良好的安全性和耐受性。

　　該藥通過新型偶聯方式實現高毒素負載，其工藝穩定可控、易于放大，產品批間一致性好。截至目前科倫藥業在該藥上已投入約2500萬元研發費用。

　　注射用A166

　　去年5月該公司收到FDA簽發的書面通知，允許開展注射用A166的臨床試驗。7月，在美國，其I、II期臨床試驗開始患者入組，研究A166靜滴單藥治療接受標準療法后病情進展或者無應答、表達HER2抗原或者具有擴增HER2基因的癌癥患者的療效。擬用于HER2陽性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療。另外，A166也是國內首個中美雙報品種。

　　A166由靶向人表皮生長因子受體2（ HER2）的單克隆抗體與尚未公開的細胞毒性劑結合組成。其是全球首個通過賴氨酸定點定量偶聯、具有創新連接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，抗體部分靶向并結合腫瘤細胞上的HER2，而在抗體/抗原結合和內化后，細胞毒性劑來誘導腫瘤細胞凋亡。

　　臺灣浩鼎

　　OBI-999是該公司的一種新型、首創的ADC，可選擇性靶向糖脂抗原Globo H(這是一種在多達15種上皮癌癥中表達的抗原），今年8月31日，OBI-999的I/II期臨床研究獲FDA批準IND。OBI-999利用一種Globo H抗體靶向高表達Globo H的癌細胞，通過抗體的特異性向目標癌細胞內釋放小分子化療藥物，直接對其進行細胞毒性治療。OBI-999采用了專有的連接技術，為癌癥藥物提供了一致的DAR。在多種類型腫瘤（胰腺、肺、胃和乳腺）的臨床前異種移植動物模型中，OBI-999在各種劑量下均顯著縮小了腫瘤體積。在臨床前單劑量和重復劑量毒理學研究中，OBI-999的耐受性良好，并顯示出良好的安全性。臺灣浩鼎擁有OBI-999的全球權利。

　　上海美雅珂生物技術有限公司

　　該公司目前有三個自主研發的創新ADC藥物已獲得NMPA的臨床批件，三個I期臨床研究正在進行中。

　　杭州多禧生物科技有限公司

　　該公司研發的新一代ADC藥物DX126-262（DAC-001）已獲得NMPA的臨床試驗批件，治療Her2乳腺癌、胃癌。美國臨床申報正在進行中。

　　該公司的第二款ADC藥物DAC-002（Trop2三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌）正在進行安評實驗中。后續的兩個ADC藥物（DAC-003（治療腦瘤）和DAC-004（治療結直腸癌））也將進行安全評審試驗。

　　該公司目前已獨立研發出4大類（微管蛋白抑制劑， DNA小溝槽抑制劑，DNA烷基化和RNA聚合酶抑制劑）近三十多個共軛體的小分子藥物，五十幾個新智能化鏈接體（包括定點定位鏈接技術），確定了24個癌細胞靶抗原（計劃研發其中的11大類，24個靶向癌癥藥物），并申報了23個PCT（世界知識產權ZL），多個ZL已在多國授權。至今公司已投入1.2億研發費用 。

　　嘉和生物

　　注射用GB251單抗藥物為嘉和生物在中國申報臨床研究的創新型治療用生物制品1類新藥，是嘉和生物自主創新研發的ADC，并于近日獲得了NMPA出具的《藥品注冊申請受理通知書》。其主要適應癥包括：之前接受過曲妥珠單抗單藥治療或/和紫杉類聯合治療的HER2-陽性轉移性乳腺癌患者。該公司在該藥上擁有核心自主知識產權。

　　浙江特瑞思

　　特瑞思自主研發的ADC藥物TRS005用于復發難治型非霍奇金氏淋巴瘤，2018年5月，注射用TRS005獲得臨床批件，并已啟動Ⅰ期臨床研究。擬用于復發難治型非霍奇金氏淋巴瘤。

　　TRS005為國家1類創新藥物，該品種已獲國家十二五、十三五“重大新藥創制”專項滾動支持，并已申請三項中國ZL和一項PCT國際ZL。TRS005在臨床前動物腫瘤模型中展現了十分出色的腫瘤抑制作用，療效是重磅級單抗藥物的8倍以上，同時在相對劑量使用上擁有較好的安全性，極具應用前景。

　　上海醫藥

　　注射用重組抗HER2人源化單抗-MCC-DM1偶聯劑是人用重組單克隆抗體與小分子藥物交聯制品，2018年3月9日，獲得NMPA頒發的藥物臨床試驗批件，擬用于HER2陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌。

　　2018年7月19日，上海醫藥集團股份有限公司全資子公司上海交聯藥物研發有限公司與上海復旦張江生物醫藥股份有限公司聯合開發的1類注射用重組人鼠嵌合抗CD30單克隆抗體-MCC-DM1偶聯劑獲得NMPA頒發的藥物臨床試驗批件，擬用于間變性大細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。

　　東曜藥業

　　東曜藥業自主研發的靶向Her2的抗體偶聯藥物注射用TAA013 (CXSL1800045)的臨床申請獲得NMPA批準，擬開發用于治療乳腺癌。

　　注射用TAA013是東曜藥業自主研發的曲妥珠單抗類似藥通過連接子與高活性物質DM1偶聯而成的ADC。其同曲妥珠單抗一樣，均對于HER2具有相同的親和力，結合后通過受體介導的內吞作用進入腫瘤細胞。

　　DM1只在細胞內游離出來，抑制微管聚合，從而導致腫瘤細胞死亡。注射用TAA013具有與HER2及FcγR的結合活性，具有與曲妥珠單抗相同的HER2細胞增殖抑制活性ADCC作用。因此，TAA013除了具有與曲妥珠單抗相同的抗腫瘤效果，還能將具有高細胞毒但治療指數小的DM1送到靶細胞，在提高安全性的同時發揮更強的抗癌效果，顯著降低患者復發的機率。

　　12月18日，東曜藥業宣布注射用TAA013的I期臨床試驗順利完成首例受試者入組給藥，用于治療HER2陽性乳腺癌患者。

　　浙江醫藥

　　ARX788

　　重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯注射液，使用非天然的氨基酸定點植入單克隆抗體技術。目前正處于國內HER2陽性乳腺癌治療的1期臨床研究中。該項目由合作方Ambrx公司在澳大利亞同期展開，藥明生物和聯寧生物參與提高技術服務。

　　恒瑞醫藥

　　SHR-A1201

　　由曲妥珠單抗和小分子微管類藥物DM1偶聯而成，主要用于治療HER2+晚期轉移性乳腺癌，為羅氏制藥的Kadcyla生物類似藥。2016年底獲2類治療用生物制品臨床批件。

　　SHR-A1403

　　人源化抗c-Met單克隆抗體與微管抑制劑通過化學偶聯而成，已獲臨床實驗開展的批準。除上述羅列ADC布局公司外，齊魯制藥、海正藥業等公司ADC藥物也獲得臨床批件，昭華生藥、三生國健、復星醫藥等公司ADC在審批中。近兩年來也新出現了幾家專注于ADC技術領域的公司，如邁百瑞、聯寧生物、諾靈生物、啟德醫藥等。結語

　　總的來說，雖然我國ADC藥物起步較晚，但近年來也取得了一些可喜的進展。國內的申報的ADC藥物的藥企逐漸增加，進展較快屬百奧泰的BAT8001，已進入臨床III 期，其中榮昌生物的ADC也開展多個適應癥的II期臨床。其他公司大多已獲批臨床或申報臨床中。

　　就靶點來看，大多集中在Her2，市場的角逐較為激烈，拓展其他靶點的ADC藥物不失為良策。