浙江大學PNAS文章解析肝癌

　　2015年7月7日，國際學術期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America在線發表了浙江大學倉勇研究組合作研究的題為“ALDH2(E487K) mutation increases protein turnover and promotes murine hepatocarcinogenesis”的最新研究成果。該研究發現乙醛脫氫酶2(ALDH2)通過維持肝臟基因組穩定性來發揮抑制腫瘤的作用。

　　 大約40%的東亞人群（中國、日本和韓國人）以及全世界超過5億人飲酒后會“臉紅”, 這種癥狀稱為Asian Flush或者Asian Glow, 其原因是這些人肝臟里代謝酒精的乙醛脫氫酶ALDH2的基因有缺陷，因而導致有毒的乙醛在體內大量累積，造成血管擴張，引起臉紅反應。ALDH2基因位于人類第12號染色體，存在G1510A多態性,導致氨基酸序列第487位上的谷氨酸(E)被賴氨酸(K)所替換，產生ALDH2(E487K)， 其中野生型(ALDH2*1)具有催化乙醛變為乙酸的活性,而變異型ALDH2(E487K) (ALDH2*2)只保留很少的催化活性。飲酒臉紅的人至少有一個ALDH2*2等位基因。

　　 在該項研究中，倉勇課題組利用轉基因技術將對應人ALDH2*2的變異引進小鼠的ALDH2基因,從而構建ALDH2(E487K) kockin小鼠品系。該小鼠品系與ALDH2*2人群非常相似，缺乏有效代謝酒精的功能。利用該小鼠模型，作者發現，ALDH2(E487K)的小鼠肝細胞中ALDH2蛋白酶活性降低，而乙醇的肝毒性增加，并且加速了化學誘導性肝癌的生長。

　　 更加重要的是，該研究還發現在有ALDH2*2變異的人類肝臟樣本中，ALDH2蛋白更加不穩定，而在人類肝癌標本中其表達水平和周邊非癌組織相比進一步明顯下調。作者通過小鼠模型和臨床數據，揭示了ALDH2是一種肝癌的腫瘤抑制因子，而ALDH2*2多態性是肝癌的風險因素之一。由于飲酒臉紅導致的對飲酒的間接排斥，簡單地研究ALDH2*2和肝癌人群并沒有得出有統計意義的相關性，但是借用動物模型我們肯定了該基因的多態性會提高肝癌的風險。該發現有助于人們深入理解ALDH2*2多態性通過間接影響ALDH2蛋白穩定性在調控肝臟疾病及腫瘤發生中的作用。

　　 該項工作得到了國家自然科學基金委、浙江省自然科學基金委以及國家“985”重點建設項目的經費支持。浙江大學的倉勇教授,多倫多大學的Tak W. Mak教授,美國Agios Pharmaceutical 公司的Shengfang Jin博士為該文章的共同通訊作者。生研院和邵逸夫醫院的博士生陳江是該文的第二作者。