中科院動物所焦建偉研究組發現高溫影響胎兒大腦發育

　　懷孕過程中，許多對于母體的刺激都會導致胎兒不正常發育。在這些刺激中，高溫不論對于母體還是胎兒均會造成很大的影響。母體體溫是否恒定與胎兒的存活以及疾病的發生息息相關。有研究表明妊娠期母體高溫會導致胎兒出現神經管缺陷，但是高溫是如何影響胎兒大腦皮層發育的目前還不清楚。

　　在孕鼠經過高溫處理后，胎鼠大腦皮層內神經干細胞增殖比例增加，而分化的神經元比例減少，并且會促進胎鼠大腦內一種熱激活鈣離子通道TRPM2的表達量增加。此前有報道稱，TRPM2與多種神經發育/神經系統疾病有關，包括躁郁癥、神經性疼痛和帕金森氏病。

　　為了進一步研究母體高溫狀態下TRPM2和胎兒大腦皮層發育的關系，中國科學院動物研究所焦建偉研究組通過敲降胎鼠大腦神經干細胞內的TRPM2來研究其功能。結果發現在高溫條件下敲低了TRPM2之后，會抑制胎鼠神經干細胞的增殖，神經元的發育也會受到影響，但是在正常溫度的母體環境下不會引起這種表型。進一步的研究表明，在母體高體溫狀態下，TRPM2會通過調控SP5這種轉錄因子來影響胚胎神經發育。以往的報道表明，SP5在影響鼠的胚胎干細胞的多能性方面起著重要作用。具體機制方面，研究人員發現高溫條件下TRPM2通過抑制β-catenin的磷酸化并增加β-catenin的表達，雙熒光素酶報告基因系統以及Chip結果揭示了高溫狀態下β-catenin對于轉錄因子SP5的調控機制，即積累的β-catenin入核，結合到了SP5啟動子區，靶向SP5的表達，從而調節神經祖細胞的自我更新。研究人員進一步通過使用CRISPER-Cas9系統構建了TRPM2敲除小鼠的模型，并且在TRPM2敲除鼠中驗證了母體高溫狀態會抑制胎鼠神經干細胞的增殖。在高溫條件下的TRPM2敲除鼠中通過胚胎電轉將TRPM2和SP5的過表達質粒導入到神經干細胞中可以部分恢復胎鼠的神經干細胞和神經元在大腦皮層中的比例。這項研究表明母體的體溫會調控胎兒大腦皮層的發育，明確了TRPM2這種熱敏感蛋白參與高溫狀態下神經干細胞的發育調控，為預防母體高溫導致的胎兒發育異常提供了新的思路。

　　該項研究工作在2020年元旦以Deficiency of TRPM2 leads to embryonic neurogenesis defects in hyperthermia 為題發表于Science Advances。博士研究生李妍昕為論文第一作者，研究員焦建偉為論文通訊作者。該工作得到科技部、基金委、中科院先導項目等資助。

圖：熱影響腦發育機制