一文了解自閉癥的靶向治療

　　最近的統計數據，從該中心疾病控制和預防中心(CDC)建議，ASD現在影響1在59孩子在美國，增加患病率15%，較前一報告。

　　目前尚無ASD的醫學療法，基于我們對疾病的分子病理生理學的有限了解，治療方法僅是對癥治療。近年來，研究已經利用“后基因組時代”的技術進步來研究遺傳基因可能對ASD易感性的影響。

　　自閉癥譜系障礙(ASD)是一種發育障礙，其特征是通常在兒童早期就開始出現的神經發育異常。精神疾病診斷和統計手冊的第五版(DSM-5)是ASD中的黃金標準診斷工具。DSM-5概述了不良的社會溝通和行為問題，例如固定的興趣和重復的行為，這是ASD的主要表現。

　　“自閉癥具有很大的遺傳成分，根據雙胞胎研究，自閉癥的遺傳指數約為60%。因此，要了解自閉癥的病因和病理，遺傳研究非常重要。自閉癥是主要的幾種遺傳條件臨床癥狀的組成部分。”加州大學舊金山分校再生醫學博士后研究員德米特里·韋爾梅舍夫(Dmitry Velmeshev)說。

　　單細胞方法

　　在今天發表在《科學》雜志上的一項研究中，Velmeshev采用了單細胞分析方法來研究ASD的分子基礎。“以前，研究是使用全組織RNA測序和微陣列研究自閉癥患者大腦中大量基因表達的變化，” Velmeshev說道。

　　與這些研究不同，該研究小組對急凍的死后腦組織進行了無偏的單核RNA測序，以分析單個腦細胞(包括神經元和神經膠質細胞)的轉錄組。

　　“由于在成熟的大腦中，不同的細胞類型和神經元亞型具有非常特殊的功能，并形成有序的連接和神經元回路，因此了解每種細胞類型失調的基因對于了解自閉癥的機制和設計針對受影響最大的特定療法都至關重要。細胞類型”，Velmeshev補充說。

　　通過裂解人皮層組織的厚切片獲得細胞核，然后通過超速離心將其分離。對于單核RNA測序，采用了10x Genomics平臺。“單細胞譜分析可以精確定位特定基因表達對特定細胞類型和神經元亞型的失調，而散裝組織RNA序列無法做到這一點。”

　　Velmeshev等通過分析生成了100,000多個單核基因表達譜，他們發現受ASD影響最大的途徑是調節突觸功能，神經元遷移和生長的途徑。特別是，發現了在上層投射神經元中表達的基因的遺傳失調，與在ASD患者中觀察到的行為特征一致。

　　Velmeshev說：“我們發現上層皮層投射神經元的突觸信號特別受到影響。”“這些神經元在社會信息的處理中起作用，這在ASD中受到干擾。”作者指出，嘗試使此處的突觸信號正常化可能是未來療法的潛在目標。

　　異常的神經可塑性，即大腦在整個生物的整個生命中改變和適應的能力，可能導致正常認知和行為所需的結構聯系破裂。Velshemev補充說：“我們看到了神經元遷移和神經生長所需的基因失調，表明特定神經元細胞類型的功能失調。”這些基因可能與成年大腦的神經元可塑性有關，這表明自閉癥會影響特定的神經元亞型，例如上皮層神經元的可塑性。

　　針對ASD的靶向治療途徑

　　研究人員希望靶向特定細胞類型中的細胞途徑可以改善多種ASD患者的癥狀。Velmeshev指出：“通過將小分子抑制劑或遺傳載體靶向這些神經元來恢復上層神經元的正常突觸功能，可能是一種潛在的靶向治療。”

　　他們還強調，首先重要的是對自閉癥病理學在特定細胞類型中的融合進行進一步研究，并分析跨ASD患者異類人群的基因和細胞途徑。