自閉癥有特效藥了嗎？廣義來說雷特綜合征算第一個

自閉癥治療有新藥了嗎？對于一小部分有類似自閉癥表現的罕見病雷特綜合征患者，答案是肯定的。遺憾的是，現階段一般的自閉癥人士用不上。

  雷特綜合征是具有自閉癥表型的一類罕見病，廣義上可以稱作綜合征型自閉癥。

6月9日，《自然-醫學》（Nature Medicine）雜志在線發表了trofinetide（曲非奈肽）治療雷特綜合征的臨床三期研究結果：在155名完成研究的女性患者中，用藥組每天兩次口服trofinetide，持續12周，和安慰劑組相比，她們的日常行為表現和臨床療效評估都有了顯著的改善。

就在三個月前，這款藥在美國獲批上市，成為全球首個治療雷特綜合征的藥物，商品名為“Daybue”。

雷特綜合征（Rett syndrome）是一種罕見的遺傳性神經發育障礙，主要影響女性（男性患者通常在出生后不久夭折），在女性中的發病率約為1/10000 到1/15000 之間。在中國估計有超過五萬名患者，每年新增患者超過500名。

“雷特綜合征是具有自閉癥表型的一類罕見病，廣義上可以稱作綜合征型自閉癥。我們在自閉癥的臨床診斷中，首先要排除的就是雷特綜合征。”上海交通大學醫學院附屬新華醫院教授李斐告訴澎湃科技記者。

李斐長期從事自閉癥的神經生物學機制和臨床轉化研究，日常看自閉癥門診時，每年她都會遇上兩三例雷特綜合征患者，“他們比一般的自閉癥患者有更加明顯的刻板（重復）行為，最大的特點是手部運動特別多，比如反復搓手，還有運動障礙也非常明顯，步態異常。還有一些行為學表征，不局限于自閉癥的表征范圍，比如社交溝通問題、呼吸困難、體虛等。”

自1966年奧地利兒科醫生安德烈亞斯·雷特（Andreas Rett）首次報道該疾病以來，雷特綜合征長期被歸類為自閉癥譜系障礙的一個亞型，直到2013年，美國精神病學會（APA）制定的第五版精神障礙診斷標準（DSM-5），才將其從精神障礙分類中刪除，雷特綜合征不再屬于自閉癥譜系范疇。

“雷特綜合征是廣義的‘自閉癥’中較早發現與單基因有關的疾病。”李斐介紹，雷特綜合征由X染色體上的MECP2基因隨機突變或缺失引起，該基因編碼的蛋白質在神經系統的發育和功能中發揮關鍵作用。小分子藥物Daybue實際上模擬了人體內的胰島素樣生長因子1（IGF-1），被證明可以減少神經炎癥，刺激突觸成熟，從而緩解MECP2基因功能的缺陷。

而絕大多數非綜合征型的自閉癥是高度異質的疾病，受環境和多基因風險因素交互影響，很難統計發現其中的主效基因。據李斐介紹，目前正在開發自閉癥多基因風險評分（PRS）工具，未來可能應用于出生預測和干預，一如已經在另一個多基因疾病糖尿病領域所實現的。

李斐表示，目前沒有臨床證據證明，一般自閉癥患者可以使用Daybue來治療，但不排除與雷特綜合征有著共同神經系統機制的自閉癥患者可能會從中獲益，“這款藥給我們最大的啟示是，MECP2基因缺失可能引起自閉癥的上下游信號通路的相關激活酶的缺失。如果從中發現一些特殊的標志物，比如血液檢查或代謝物的異常，同樣有這類問題的自閉癥患者，使用這款藥或許也會有一定作用。”

李斐團隊曾開展過一項自閉癥臨床轉化研究，將利尿劑布美他尼（bumetanide）“老藥新用”治療自閉癥人士，大約30%患者有一定的癥狀改善。下一步的研究方向便是精準醫療，李斐希望未來也能像癌癥治療一樣，發現一些有臨床意義的關鍵的基因分型，或者按照腦發育異常等病理、生物標志物的異常，幫助提前預測患者用藥的有效性高低，這也能提高臨床試驗的效率，推動更多新藥上市。

目前李斐還在與不同團隊合作，嘗試針對細胞免疫異常的自閉癥兒童開展細胞治療，以及尋找對自閉癥治療有效的功能性食物或一些中藥的提取成分，“在保證安全性的首要前提下，盡早治療干預，如在兒童兩歲左右確診或者有高危預警時就用藥，抓住早期神經系統可塑性強的特點，相信可以起到很好的作用，而且價廉物美。”

公開資料顯示，Daybue由澳大利亞生物制藥公司Neuren Pharmaceuticals（NEU.ASX）研發，美國藥企Acadia Pharmaceuticals（ACAD.US）得到了該藥在美國的商業化授權。和許多罕見病藥物一樣，Daybue定價十分昂貴，每毫升21.1美元，平均標價約為每年57.5萬美元至59.5萬美元。

上述臨床試驗結果也顯示，80.6%服用trofnetide的患者出現了腹瀉的不良反應，嚴重程度大多為輕度或中度。這是該藥的常見副作用，并不影響藥物安全性評價，可以通過一些腹瀉管理的用藥或停藥計劃來控制。

“目前對自閉癥患者的醫療干預都只是對癥治療，比如，針對刻板行為進行康復訓練，步態不好的做步態訓練，營養狀況不好的，還可以給予營養免疫支持治療。”李斐對于Daybue獲批上市的“轟動”反響并不意外，“我們還是蠻期待有更多自閉癥新藥上市的。”