中山大學973首席科學家解析關鍵調控分子

　　來自中山大學附屬第三醫院的研究人員發表了題為“PUMA mediates ER stress-induced apoptosis in portal hypertensive gastropathy”的文章，發現p53調控過程中一個新凋亡分子：PUMA（p53-upregulated modulator of apoptosis）在門靜脈高壓癥誘導的胃黏膜上皮細胞凋亡中的重要作用，這將為門靜脈高壓性胃病治療提供新的藥物靶標。

　　這一研究成果公布在Nature出版社旗下Cell Death & Disease雜志上，領導這一研究的是中山大學“百人計劃”引進學者，973計劃首席科學家吳斌 (Bin Wu)教授，其研究組主要集中在消化道早期癌的診斷和內鏡下微創切除術，胃腸道早期癌診斷中的應用和研究等方面。

　　p53蛋白能在兩方面調控細胞的生死：既能調控與細胞周期有關的基因表達抑制細胞的生長，也能調控凋亡有關的基因表達促進細胞的死亡。目前已經發現有好幾個基因與p53介導的凋亡途徑有關，PUMA就是其中一個。

　　在這篇文章中，研究人員發現通過對門靜脈高壓性胃病患者樣本，基因缺陷型動物模型以及體外細胞進行實驗，發現PUMA是Bcl-2中的BH3 -only家族成員中，調節p53依賴性或非依賴性細胞凋亡的最重要的蛋白之一，在門靜脈高壓癥誘導的胃黏膜上皮細胞凋亡中同樣發揮著重要作用。

　　而且PUMA介導的胃黏膜上皮細胞凋亡主要是依賴于線粒體凋亡信號通路，在此過程中，內質網應激在誘導門靜脈高壓性胃病胃黏膜組織中PUMA的表達上調發揮著舉足輕重的作用。

　　內質網應激（endoplasmic reticulum stress, ER stress）是指在缺氧，氧化應激，異常糖基化反應以及鈣離子穩態失衡情況下，內質網未折疊的蛋白質會明顯增多，當超出內質網處理能力時，細胞會激活一 些相關信號級聯反應，來應對條件的變化和恢復內質網良好的蛋白質折疊環境。

　　這項研究不僅更深層次的揭示了門靜脈高壓性胃病中胃黏膜上皮細胞發生凋亡的確切分子機制，并且為門靜脈高壓性胃病治療的新藥物靶點提供更為充分可靠的科學依據。

　　門靜脈高壓性胃病（portal hypertensive Gastropathy, PHG）是門靜脈高壓癥引起的胃黏膜非炎癥性非特異性病變。主要發生于肝硬化門脈高壓癥病人，也見于非肝硬化門脈高壓癥病人。其作為門靜脈高壓癥的一種常 見的并發癥，在門靜脈高壓癥上消化道出血患者病因中，僅次于食管靜脈曲張破裂出血而位居第二位，一旦發生彌漫性大出血，預后較差。

　　此前吳斌教授研究組曾揭示了門靜脈高壓引起胃黏膜細胞凋亡是其發病的主要原因之一，在此過程中，門靜脈高壓癥顯著抑制了COX-1依賴性的PGE2 的合成，結果造成了胃黏膜組織中死亡信號Fas和TNF-α明顯上調，進而導致了促凋亡蛋白Caspase-8和Caspase-3的活性上調，最終導致 胃黏膜的損傷。