二代測序在腫瘤治療研究項目中的應用及數據

GenomeWeb芝加哥訊 – 本周美國臨床腫瘤學會年度會議中展示的研究項目包括了來自于部分研究項目的大量數據，這些研究項目均使用了二代測序技術來指導對腫瘤患者的治療方法。

研究結果表明，正如之前科學界已報道的那樣，NGS panel及更廣泛的測序方法可以在很多情況下的少部分（有時是多數）患者中鑒別出與腫瘤有關的基因變異，而這些鑒別出的患者中很大一部分都可能接受基因治療。

進行展示的某幾個研究項目還通過NGS數據發現了部分具有可操作突變的患者，這些患者確實地接受了針對這些突變的治療，很多患者均從這種靶向治療中受益。

這些數據對于確立NGS相關療法的臨床效用至關重要，對于未對于未來進一步對比基因型療法與非基因型療法的實驗有重大意義。同時，來自于采用了該方法的開創性研究項目的數據也揭示了這種方法對于病患照顧的影響及產生的效果。

本周會議中展示的一項研究是由Sarah Cannon研究所的科研人員完成的，該研究記錄了靶向NGS的結果，這些實驗是SCRI發起的根據患者的基因數據將癌癥患者與臨床試驗進行匹配的研究項目的一部分。

從2012年10月至2013年12月，研究所共接待了1040名患者，其中936名患者有足以用于測序的腫瘤組織，對這些樣品使用了覆蓋35種癌癥相關基因的靶向熱點panel進行了測序。在420名患者中并未發現至少一種突變，即半數患者，而研究團隊在100名患者中發現了可操作突變。

總的來說，這一患者群體在12天中即在臨床醫師面前表現出進展。另外，還有206名患者也參與到臨床試驗中，占了已測序患者的22%，不過超過半數的患者并未通過測序檢測到任何突變，還有另外6%的患者被視為具有“無法操作”的突變。

50名具有可操作突變的患者參與到了特別針對某一個突變的實驗中，這一突變是由這一組患者的NGS分析得到的。而另外53名患者則進行了非特異性針對他們的癌癥驅動突變的實驗。

該研究的第一作者Todd Bauer告知“臨床測序新聞”，若對于基于NGS的癌癥治療，普遍認為重要的問題是這種方法是否可以鑒別突變，這些突變是否是可操作的，患者是否可利用這些發現進行治療，這些治療是否對患者有效，那么SCRI的研究給出的答案則分別是：“是的，是的，是的，很難說。”

“如果把問題分開來講，例如，對于PIK3突變，我們發現了90名患者，但只有大概三分之一繼續進行了實驗。” Bauer說。“為何會發生這種情況？唔，部分患者的病情發展太快，沒有接受任何其他治療。有些患者則需要接受監控，以確定他們是否完成了輔藥治療或在治療中是否表現穩定。”

研究人員在會議的海報上分享了部分數據，追蹤了患者的治療效果，對接受了針對自身基因突變的治療的患者與那些未接受的進行了對比。

“讓我們再看一看PIK3，” Bauer說，“海報上顯示了兩條柱形圖，一條紫色一條綠色。紫色柱形圖是指接受了相匹配治療的患者，而綠色是指接受不匹配治療的，這些柱形圖的長度則是研究的平均周數。”

對具有PIK3突變的患者，不同組在患者接受臨床治療的時間長短上僅表現出很小的差別，接受基因定向藥劑的臨床治療的患者平均會進行12周治療，而接受非定向治療的患者則會進行11.5周治療。

對于其他突變，例如KRAS，SCRI實驗得到的區別則略大一些——基因型定向治療為12周，而非定向治療則為8周。而在有BRAF突變的患者中，進行了基因型定向治療的患者平均治療時間為29.5周，相比而言服用非定向藥物的患者則只有10周。

“不過實際情況要更加復雜，”Bauer說。“值得警惕的是，我的治療中多個階段均為晚期患者，而這些患者無法檢測其活力。如果以另外的基因突變為例，例如FGFR突變，情況正好顛倒過來。”

在這一類突變中，患者群體的數據顯示有兩名擁有FGFR突變的患者在基因型定向治療中病情得到了改善，而另一位FGFR突變患者則在非定向治療中“明顯好轉，”Bauer說。

對于未來，Bauer說他的團體計劃繼續追蹤實驗結果。這些結果也會包含在他們的研究項目中，并且還會包含患者可能從別處接受的測序結果的分析，而不僅僅是SCRI提供的35個基因的panel。

其他研究

在會議所展示的另一份海報中，來自多倫多Princess Margaret癌癥中心的一個團隊展示了他們從結腸癌患者的分子基因圖譜得到的研究結果，這些患者均接受了檢測23個基因中279種突變的Sequenom panel測序以及覆蓋48個基因的Illumina TruSeq cancer panel測序。據研究人員在會議上對CSN所述，團隊最開始是使用Sequenom panel來分析患者的分子基因圖譜，不過后來又轉而僅使用Illumina MiSeq上的TruSeq panel來進行研究。

在他們的海報中，研究人員匯報了2012年3月至2013年10月期間參與研究的190名患者。在由Sequenom panel分析的153名患者中，55%的患者具有至少一種癌癥突變，而在MiSeq分析中37名參與實驗的患者中89%均發現了突變。

KRAS突變最為常見，存在于35%的患者中。其他的突變如BRAF、NRAS、PIK3CA、CTNNB1、ERBB2以及EGFR突變等，還有一些其他的突變均僅通過MiSeq panel檢測得到。

對于測序結果對患者治療方案及最終療效的影響，研究團隊到目前為止僅獲得了有限的數據。會議上，主要作者Joanne Wing-Yan Chiu告知CSN，迄今為止，在Princess Margaret研究中心接受分子分析的大約240名患者中，僅有大概10位參與到了相應的定向治療實驗中。

而在另一份會議摘要中，來自德克薩斯州立大學的MD Anderson癌癥中心的研究人員分享了他們得自500名晚期癌癥患者的數據，這些患者均參與到了一項IRB批準的一期臨床治療中，這一項目是在研究中心的臨床癌癥療法部門進行的。通過研究人員的努力，MD Anderson使用了覆蓋46個基因的Ion Torrent AmpliSeq panel對保存的腫瘤樣本進行了分析。根據研究團隊的匯報，在分析的500名患者中，共有293名患者擁有至少一種可檢測到的突變。最常見的突變基因為TP53（38%）、KRAS（11%）以及PIK3CA（10%）。根據該團隊的研究成果，“將患者對應到相應的分子靶向治療中這一方法已經起步了。”

另一項研究則提供來自于一系列腫瘤研究的數據，這些研究均為這些研究均為使用Foundation Medicine的FoundationOne癌癥測序panel對患者進行分析的研究項目的一部分。該研究項目檢測了醫師基于FoundationOne測序結果改變治療方案的比例，同時也監測了這些改變對患者存活率的影響。

根據展示結果，FoundationOne測試結果使得128名患者中有26名患者的醫師改變了原本建議的治療方案，而有69名患者的醫師則依然按照原方案對患者進行了治療，并未根據測序結果而改變。另外33名患者則根據醫師的處方沒有接受治療，無論是測試前還是測試后。

根據作者描述，“對存活率分析以及研究結果與腫瘤基因圖譜間的相關性分析的數據搜集正在進行中。”

在一項NGS定向治療的追溯研究中，來自大量社區腫瘤學實驗的研究人員報告了在632名接受NGS測試的患者中，360名患者具有可操作的突變。在對這些病例中大概300例進行追溯時，研究團隊發現在34%的患者中突變測試結果均指導了治療方案。

會議上一份來自加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥研究中心的報告記錄了對Ion Torrent AmpliSeq測試結果的追蹤，以及額外的DNA及RNA測序。這些實驗均是在2012至2014年期間召募的65名患有不同晚期癌癥的患者中進行的，其中56名成功地進行了測序。

在該研究項目中，AmpliSeq panel僅在40%的病例中檢測到了可操作靶點，而全基因組及轉錄組數據則可以提供更全面的靶向通路的信息，在70%的病例中提供了“很大的信息量”。

根據研究人員的報道，在30名患者中21名的測序結果為可操作的，這些患者的臨床數據均可查看。根據作者描述，8名患者接受了基于他們基因型的治療，其中6名從這種基因型定向治療中得到了臨床改善。

雖然研究團隊寫道“為確定這種技術的實用性還需要進行進一步的研究”，他們仍然得到了這樣的結論，即相比定向測序panel，全基因組測序可以提供更全面的信息及額外的臨床可操作的數據。