從凍干果蔬找到靈感，科學家發現腫瘤新療法

凍干技術可以維持住食物的色香味，并能將食品內大部分的營養物質保留下來，科研人員是否也可通過凍干一些肌體組織，保持其內部的有效成分和結構，作為一種活性材料充分發揮其自身的特性，并用于生物醫藥領域呢？

日前，浙江大學藥學院、浙江大學金華研究院顧臻教授、李洪軍研究員團隊聯合浙江大學醫學院附屬第一醫院趙鵬主任醫師、陳棟主任醫師團隊，在國際上首次提出利用冷凍干燥技術將肌體組織變為活性生物材料，進而裝載藥物發揮療效。

在本項研究中，體內取出的淋巴結經冷凍干燥處理后，其多孔結構以及大量的活性成分有效保留，將其作為儲存和遞送抗腫瘤細胞藥物的媒介，達到治療更強效更持久的目的，在動物模型上驗證了該技術可有效抑制惡性腫瘤術后的復發。成果論文于3月6日發表于《自然·材料》期刊。

顧臻科研團隊 

就地取材，一舉兩得

近年來，細胞藥物用作腫瘤靶向治療方興未艾。比如，通過給免疫T細胞加裝“探頭”，合成能夠精準識別并定點清除腫瘤細胞的嵌合抗原受體T細胞（又稱CAR T細胞），在臨床上已被用于血液瘤的治療，取得顯著療效。

然而CAR T細胞如何在實體腫瘤部位持久且高效地發揮作用，一直是個老大難問題。科學家們嘗試在腫瘤附近“搭建”各種可裝載CAR T細胞的“碉堡”，用作局部緩控釋，但卻常常受到諸如物理屏障與免疫抑制環境等因素的阻礙，以及建造“碉堡”的材料所面臨的免疫排異反應等，影響療效。

“我們思考，能否用體內的一些肌體組織來裝載CAR T細胞呢？”顧臻介紹，“我們首先想到了腫瘤手術中經常需要進行清掃的淋巴結，這樣就地取材，還能避免由于外源載體帶來的排異問題。”

在進行惡性腫瘤切除手術時，往往需要清掃區域內的淋巴結，并通過病理檢測判斷這些淋巴結是否已經存在轉移，從而在術后精準地指導后續的治療。而這些切除的淋巴結本身也是人體內非常重要的免疫器官，好比是免疫系統中的“兵工廠”，天然就是一個適合T細胞生存、訓練、擴增的場所。

“兩者的優勢是否可以進一步疊加，既讓淋巴結保護CAR T細胞，又能促進細胞的抗腫瘤活性，實現一舉兩得。”顧臻進一步介紹研究思路。

從2021年起，浙大科研人員就在為如何讓“兵工廠”也能成為“碉堡”而努力。

 “鎖鮮”凍干，優勢多效果好

如何讓淋巴結留出更多空間裝載CAR T細胞？在醫用冷凍技術領域有著長期科研實踐的顧臻團隊，創造性地提出對淋巴結組織進行冷凍干燥的想法。

凍干過程中，淋巴結中水分被凍成冰后迅速升華，產生更多容納T細胞的空腔。凍干后的淋巴結組織具有很強的吸水性，能迅速吸納CAR T細胞。

凍干淋巴結的效果如何？科研人員通過對比實驗發現，裝載在凍干淋巴結內的CAR T細胞在與腫瘤細胞共培養3天后，其中CAR T細胞擴增量是人工制備的凝膠載體的3.5倍。培養7天后，凍干淋巴結的實驗組可以使T細胞分化出更多的記憶表型，這都預示了使用凍干淋巴結載體可以讓CAR T療法更強效、也更持久。

在人源腫瘤細胞系和病人腫瘤組織來源的腫瘤模型研究中，凍干淋巴結對CAR T細胞均具有顯著的增效能力。“凍干淋巴結裝載CAR T細胞治療后所表現的抑瘤效果、瘤內活化的CAR T細胞數量以及殺傷因子的產生量均顯著優于相同劑量CAR T裝載于凝膠載體。”李洪軍說。

趙鵬表示：“凍干具有‘鎖鮮’功能，凍干的淋巴結還將豐富的細胞因子、趨化因子與配體等成分保留了下來，這對CART細胞維持活性和功能有著重要作用。”

未來愿景

浙大科研人員對凍干淋巴結技術充滿期待。

未來，僅需幾個小時，就可以完成淋巴結的凍干與細胞藥物的裝載，甚至在一場外科手術的時間內，載藥的凍干淋巴結就可以填埋回腫瘤切除后的空腔部位，作為一個CAR T細胞儲庫，源源不斷地持續釋放藥物，以清除局部殘留的微小腫瘤，抑制手術后的復發。

“這項研究表現出較強的基礎與臨床相結合的特征。我們團隊多數立意來源于臨床實踐，平時也會帶領學生觀摩臨床醫生查房、手術等。”顧臻說，“團隊正在共同細化一些臨床研究的方案，使它能夠早日幫助到患者。”

不止于此，凍干組織技術不僅僅能用于改造淋巴結、裝載CAR T細胞，也為未來科學研究提供了一種新思路。陳棟說：“冷凍干燥技術還可以拓展到其他組織與器官，制備性能特殊的生物材料用于生物醫藥領域。”