信迪利單抗組合療法——肝細胞癌治療新選擇

　　根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球癌癥負擔數據，肝癌是全球癌癥死亡的第三大原因。肝細胞癌是原發性肝癌的主要類型，中國肝細胞癌發病率高，幾乎占全球一半的病例，乙型肝炎病毒（HBV）感染為中國患者的主要致病因素。但目前肝細胞癌患者預后并不理想。

　　日前，《柳葉刀-腫瘤學》在線發表中國肝癌患者一線治療的重要進展。這項名為ORIENT-32的研究結果支持，在不可切除的乙肝相關肝細胞癌中國患者中，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥可作為潛在一線治療選擇。這一信迪利單抗聯合方案帶來了顯著優于現有標準治療的生存獲益，總生存期和無進展生存期均顯著延長，且具有可接受的安全性特征。

　　截圖來源：The Lancet Oncology

　　研究共有中國50家臨床研究中心參加，論文通訊作者為復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士。

　　論文介紹，這是“第一個顯示出抗PD-1抗體聯合抗VEGF抗體與索拉非尼相比顯著改善肝細胞癌一線治療的3期研究。”研究發現有助于我們更好了解免疫療法聯合抗VEGF療法在肝細胞癌患者中的應用。

　　而且，不同于既往的一線治療大規模研究，ORIENT-32研究主要納入乙肝陽性患者，在這類患者中證明了PD-1抑制劑聯合VEGF抑制劑的生存獲益。

　　圖片來源：123RF

　　不同于現有方案的治療策略：PD-1抑制劑聯合VEGF抑制劑

　　多年來，靶向治療都是肝細胞癌的重要一線治療。然而，研究數據提示，一線治療中，靶向藥物索拉非尼對乙肝相關肝細胞癌患者的療效不如未感染乙肝患者。

　　肝細胞癌的新興治療策略之一是，免疫檢查點抑制劑和抗VEGF抗體的聯合治療。IMbrave150研究證明了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumab）聯合抗血管生成劑貝伐珠單抗（bevacizumab）的生存獲益優于多年來的標準治療索拉非尼。該方案也已在包括中國在內的多個國家地區獲批肝細胞癌一線治療。

　　不過，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑對不同腫瘤類型的治療效果可能存在差異。那么，PD-1抑制劑和抗血管生成劑聯合治療是否也能夠為肝癌患者帶來獲益？研究團隊就此進行了探索。

　　圖片來源：123RF

　　ORIENT32是一項隨機、開放、多中心2/3期臨床試驗，在不可切除乙肝相關肝細胞癌一線治療中，評估了信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯合貝伐珠單抗生物類似藥IBI305對比索拉非尼的療效和安全性。

　　信迪利單抗由信達生物和禮來公司（Eli Lilly and Company）共同開發，已在中國獲批三項適應癥，包括治療復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤，聯合培美曲塞和鉑類化療一線治療EGFR突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC），聯合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。IBI305是在中國獲批的貝伐珠單抗生物仿制藥。

　　ORIENT32研究彰顯生存獲益

　　2019年2月11日-2020年1月15日，這項研究共入組595例不可切除或轉移性肝細胞癌成人患者，這些患者既往未接受過全身系統性治療。

　　在2期單臂研究中，數據顯示了可接受的初步安全性和療效數據。共24例患者入組且接受信迪利單抗聯合IBI305靜脈給藥。22例患者（92%）發生與任一研究藥物相關的不良事件，其中3-4級發生率為29%；與任一研究藥物有關的嚴重不良事件發生率為6例（25%），未發生導致死亡的不良事件。研究者評估的客觀緩解率為25.0%。

　　在3期隨機對照研究部分，共571例患者2:1隨機分組接受信迪利單抗聯合IBI305（n=380）或口服索拉菲尼（n=191），直至出現疾病進展或不可接受的毒性。

　　截至2020年8月15日，兩組中位隨訪時間均為10個月。經獨立影像學審查委員會（IRRC）評估，信迪利單抗聯合IBI305組的無進展生存期顯著改善（中位時間4.6個月 vs 2.8個月），疾病進展或死亡風險降低44%（分層HR 0.56 [95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。

　　在總生存期的首次期中分析中，與索拉非尼相比，信迪利單抗聯合IBI305組的總生存期也顯著改善（中位值未達到 vs 10.4個月），死亡風險降低43%（HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。

　　▲經IRRC評估，相較于標準治療索拉非尼（紅線），信迪利單抗聯合IBI305組（藍線）的無進展生存期（A）和總生存期（B）都更長

　　在大多數預定義亞組中，無進展生存期和總生存期的臨床獲益是一致的。

　　在可評估治療反應的人群中，根據IRRC評估，信迪利單抗聯合IBI305組的客觀緩解率（21% vs 4%）和疾病控制率（72% vs 64%）更高，中位緩解持續時間更長。研究者評估結果相似。

　　治療期間，最常見的3-4級不良事件為高血壓（信迪利單抗聯合IBI305組14% vs 索拉非尼組6%）和掌跖紅腫疼痛綜合征（無 vs 12%）。信迪利單抗聯合IBI305組和索拉非尼組分別有32%患者和19%患者發生嚴重不良事件，兩組與任一研究藥物相關且導致死亡的不良事件發生率分別為2%和1%。

　　適合中國患者的治療新選擇

　　在論文討論中，研究團隊特別指出，不同于相似治療策略的IMbrave 150研究（PD-1抑制劑聯合VEGF抑制劑），ORIENT-32研究所納入的患者特征不同：

　　患者更年輕（聯合治療組中位年齡53歲 vs 64歲），

　　更多患者體能狀態差（ECOG評分為1，52% vs 38%），

　　肝外轉移發生率更高（74% vs 61%），

　　更多患者甲胎蛋白水平升高（≥400 ng/mL；43% vs 38%），

　　既往接受的局部治療更多（82% vs 49%），

　　納入了肝硬化更嚴重、肝功能更差的患者（Child-Pugh B級），

　　而且絕大多數患者為乙肝相關肝細胞癌（94% vs ＜50%）。

　　這也反映了中國乙肝相關肝細胞癌患者的特征。肝硬化導致的肝功能受損削弱了索拉非尼靶向治療在亞洲肝細胞癌患者中的治療效果。在過去十年中，此類患者的治療需求未得到滿足。

　　而此次ORIENT-32研究的積極數據意味著，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥這一方案，為不可切除的乙肝相關肝細胞癌中國患者提供了一種新的治療選擇。

　　基于這項研究的結果，目前，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗用于肝細胞癌一線治療的上市申請已獲中國藥品監督管理局（NMPA）受理審評。祝賀中國學者的治療策略研究成果登上權威國際學術期刊，也期待更多中國肝癌患者能夠早日從該治療方案中獲益！