克服胰腺癌化療和免疫治療耐藥有了新策略

胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，5年生存率不到10%。天津醫科大學腫瘤醫院郝繼輝教授團隊經多年研究，證明抑癌基因EHF在趨化因子受體CXCR2陽性中性粒細胞浸潤中的抑制作用，以及硝呋莫司能夠提高EHF的表達，抑制CXCR2陽性中性粒細胞浸潤和招募，進一步提高胰腺癌在化療和免疫治療中的敏感性，為胰腺癌治療帶來新的希望。近日，該研究成果發表于國際消化系統雜志《胃腸病學》。

據介紹，目前以吉西他濱為基礎的化療，仍是治療胰腺癌患者的主要方法。但是由于這種治療措施的反應率極低，大多數患者會迅速對化療方案產生耐藥性。

目前，隨著癌癥整體診治水平的進步和藥物的不斷研發，PD-1/PD-L1等免疫治療藥物提高了多種癌癥患者的生存率。但可惜的是，由于免疫微環境（IME）的抑制，胰腺癌患者對免疫療法的反應仍舊不理想。由于胰腺癌對化療和免疫療法的反應較差，探尋新的靶點和化合物以克服治療耐藥問題非常必要。

體細胞TP53是所有癌癥中最常發生突變的抑癌基因，其缺失或突變會影響髓系細胞和T細胞的募集和活性，從而導致免疫微環境重塑和耐藥。郝繼輝介紹，據估計，60%—70%的胰腺癌病例中存在TP53突變。因此，識別TP53突變和免疫環境相關基因的特征有助于克服胰腺癌患者的化療和免疫治療耐藥性，為胰腺癌患者探尋并制定更好的治療策略。

科研團隊分析了基因組單核苷酸多態性測序、單細胞RNA測序和空間轉錄組學，進行了多重免疫組織化學和流式細胞術，開展臨床隊列和臨床前基因小鼠模型分析，調查CXCR2陽性中性粒細胞的比例。此外，團隊還使用多重細胞因子分析和染色質免疫沉淀實驗來研究機制。

結果顯示，胰腺癌中TP53突變介導的腫瘤抑癌基因EHF缺失，增加了CXCR2陽性中性粒細胞的招募，并調節了它們的空間分布，進一步促進了化療和免疫治療抵抗。

“從機制上看，EHF缺失會誘導CXCL1轉錄，以增強體內和體外CXCR2陽性中性粒細胞遷移。”郝繼輝表示，CXCL1或CXCR2阻斷完全消除了中性粒細胞遷移的效應，表明EHF以CXCL1-CXCR2依賴的方式調節CXCR2陽性中性粒細胞遷移。CXCR2陽性中性粒細胞的減少，能夠阻止EHF缺失導致的化療和免疫治療耐藥。

此外，臨床前的轉化研究表明硝呋莫司可顯著促進EHF的表達并降低微環境中CXCL1-CXCR2信號軸。更重要的是，硝呋莫司還可同時抑制JAK1/STAT1途徑，進一步抑制CXCR2陽性中性粒細胞的免疫抑制功能，從而克服胰腺癌化療和免疫治療抵抗作用。