年終盤點：腫瘤免疫治療進展

　　 免疫治療已成為癌癥精準醫療中的一大熱點，并已逐步發展成為繼手術、化療和放療后的第四種腫瘤治療模式。2019年，腫瘤免疫治療有突破有進展。值此新年之際，轉化醫學網整理了今年熱門的免疫治療研究文章，共有12篇。

　　01 Treg細胞重編程改善免疫治療

　　Mauro Di Pilato,et al.Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy.Nature (2019) .

　　免疫療法雖好，但也并非萬能，目前最如火如荼的PD-1/PD-L1療法總體上只能使約20%的人獲得較好的響應，其余療法的應用也不盡如人意。導致這一結果的緣由之一就是異常活化的Treg細胞。癌癥發生時，Treg細胞經TCR介導的信號刺激活化后可分泌多種抑制性細胞因子 ，進而限制免疫系統對抗癌癥的能力，讓腫瘤細胞逃避免疫監視。馬薩諸塞州綜合醫院的研究人員通過靶向Treg細胞中的重要信號調控蛋白——CBM復合物，實現對Treg細胞的重編程，有效降低了Treg細胞的免疫抑制，從而促進了腫瘤免疫治療。

　　由CARMA1、 BCL10、MALT1三個蛋白構成（其中CARMA的缺失是致命的，但表達減少足以維持免疫耐受）的CBM復合物是Treg細胞重要的信號調控蛋白，可以作為Treg細胞失活的靶點之一。研究人員通過刪除Treg細胞中的CARMA1基因部分拷貝或使用抑制MALT1的藥物使CBM復合物表達減少，實現重新編程Treg細胞，進而治療荷瘤小鼠。

　　結果顯示，重新編程Treg細胞有效降低了細胞抑制性因子的分泌，并使炎癥促進因子的分泌大大增加，使得腫瘤組織產生了局部炎癥，導致細胞毒性CD8T細胞、天然殺傷細胞的浸潤增加，這成功解除了Treg細胞所致的免疫抑制。而且研究發現進一步用抗體阻斷PD-1可使腫瘤完全消失！該結論在多種腫瘤中得到了證實。

　　02“不要吃我”信號讓腫瘤細胞無處可逃

　　CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019.

　　美國斯坦福大學醫學院的Irving L. Weissman團隊發現一種名為CD24的蛋白可以作為新的免疫檢查點，對卵巢癌和乳腺癌的免疫治療可能有很好的效果。

　　CD47是最近發現的一種信號蛋白，目前針對CD47靶點的抗體藥物研發已經進入臨床試驗階段。然而根據已有的臨床試驗數據，發現CD47抗體治療并非所有患者都有效，這表明一定還有一些重要的信號蛋白沒有發現。

　　研究人員對有大量巨噬細胞浸潤的腫瘤進行研究，并在這些癌細胞中篩選出一種細胞表面蛋白：CD24。

　　CD24是一種與CD47相似的信號蛋白，并且可以與腫瘤相關巨噬細胞表面的Siglec-10結合，激活SHP-1/SHP-2介導的抑制性信號通路。對人類細胞和動物的研究證實，當CD24信號被阻斷時，免疫細胞被激活并開始殺傷癌細胞。

　　實驗結果表明，CD24信號阻斷方法對于卵巢癌和三陰乳腺癌更加有效。總體來講，CD24-Siglec-10可調控巨噬細胞介導的抗腫瘤免疫反應，CD24阻斷或可成為腫瘤免疫治療尤其是對乳腺癌或卵巢癌免疫治療的新靶點。

　　03成也蕭何敗蕭何——腫瘤免疫療法成敗皆系于鉀離子

　　Suman Kumar Vodnala,et al.T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism.Science 29 Mar 2019.

　　近年來，PD-1/PD-L1療法和CAR-T療法的出現為癌癥的治療模式帶來了革命性的變革，儼然成為當前腫瘤治療領域的熱點。但是，目前免疫治療對晚期腫瘤的效果基本只有25%-30%左右，于其他患者而言不過是紙上談兵。

　　美國國立衛生研究院（NIH）和美國國立癌癥研究所（NCI）的研究人員指出，腫瘤微環境（TME）中高濃度的鉀離子（K+）正是讓免疫治療中被激活的免疫細胞對腫瘤肆虐袖手旁觀的元兇！更有意思的是，他們指出K+同時還可以恢復T細胞的干性！將之應用于過繼性T細胞治療療效非常可觀，也就是說，K+對腫瘤免疫治療來說是把雙刃劍。

　　雖然研究表明高濃度K+竟然給不同腫瘤免疫治療方式帶來了完全相反的效果，是利是弊還是要具體療法決定。但于體內而言，TME的高濃度K+顯然不是好事，控制K+濃度是免疫治療的關鍵之一。而體外高濃度K+環境下的T細胞擴增回輸也暫時只是動物實驗結果，仍需更多時間和實驗加以證明。

　　04 CAR-T涉足艾滋治療

　　Eytan Herzig,et al.Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform.Cell.

　　1981年，美國首次發現艾滋病人，隨后艾滋病迅速在全球廣泛流行。然而目前尚無根治艾滋病病毒（HIV）感染的有效藥物，抗逆轉錄病毒療法（ART）下仍持續存在的HIV潛伏庫使得患者必須終身服藥。想要徹底消滅HIV，只有持續有效的免疫反應才能實現。說到免疫療法，我們很容易想起如今癌癥領域發展得如火如荼的“導彈”——CAR-T。

　　美國格萊斯頓研究所的研究人員開發了一種新型CAR-T，將HIV廣泛中和抗體（bNAb）與殺傷性T細胞相結合，成功消滅了大量HIV感染的細胞，同時顯著縮小了HIV潛伏庫，有望實現艾滋病的持續緩解或功能性治愈。

　　05腫瘤疫苗與CAR-T療法的完美結合，絕殺體內所有腫瘤細胞

　　Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor

　　麻省理工學院（MIT）的科學家們開發出的一種新型“抗癌疫苗”，能夠極大提高CAR-T療法的療效，讓其能對實體腫瘤進行有效攻擊，最終可清除60%的小鼠體內的實體瘤，此外，還能刺激免疫系統產生記憶T細胞，防止腫瘤復發。

　　CAR-T療法對于實體瘤的治療有著很大的困難，因為實體瘤中沒有明顯的只存在于癌細胞而不存在于正常細胞的有效靶點。研究人員將這一局限性歸結于腫瘤環境的免疫抑制狀態，他們認為免疫T細胞一旦進入這個環境，就會產生免疫抑制，無法攻擊腫瘤。基于此，針對解決T細胞免疫抑制狀態的腫瘤疫苗得以問世。

　　這種疫苗的一端是能夠激活CAR-T細胞的抗原，另一端是一條由脂類分子組成的長“尾巴”。在脂質尾的幫助下，這種疫苗能夠與血液中的白蛋白（albumin）結合，使疫苗能夠直接到達淋巴結。

　　研究者進行動物實驗發現，只進行CAR-T治療的小鼠血液中幾乎檢測不到這些CAR-T細胞，而輔助以疫苗的小鼠中，CAR-T細胞出現了快速激活與擴增，并且一段時間后小鼠體內的所有T細胞中，CAR-T細胞占到了65%之多。接下來在不同腫瘤的小鼠模型中進行的實驗表明，這一方法在膠質母細胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤中都觀察到了預期的效果。

　　據分析，抗癌疫苗與CAR-T療法的組合，能在60%的小鼠中清除腫瘤。令人驚喜的是，在治療的2個多月后，研究人員們重新將相同的癌細胞注射到小鼠體內，發現這些癌細胞很快被免疫系統清除，這似乎表明，這些小鼠對同樣的癌細胞已經有了抵抗力。

　　06 揭秘癌癥免疫治療患者反應巨大差異關鍵原因，有望覆蓋所有患者！

　　https://www.nature.com/articles/s41467-019-13385-x

　　目前癌癥免疫治療最需要突破的一點，就是各癌癥患者之間存在極大的治療反應差異。墨爾本倫敦大學學院和彼得·麥克卡倫癌癥中心的科學家們在這一領域取得了突破：他們發現，白細胞釋放出有毒的蛋白質來殺死癌細胞和病毒感染細胞，不同于化療的殺敵一千自損八百，它們利用自身細胞包膜的物理特性來保護自己免受任何傷害。這極大程度上解釋了癌癥患者對癌癥免疫療法的反應差異，相關文章已在線發表在Nature communications上。

　　在本次研究中，研究人員了解到CTLs（細胞毒性T淋巴細胞）通過在突觸內質膜的兩種保護特性來實現這一點：CTL膜排斥穿孔素通過將其脂類在免疫突觸中的有序狀態（脂筏），同時也暴露在突觸內的磷脂酰絲氨酸（PS），從而產生負電荷的匯，隔離并使任何殘留的穿孔素失活。細胞對穿孔素的抗性支持了它們殺死多個目標的能力，并使它們能夠維持免疫平衡從而進行自我保護。總之，CTL通過動態控制其膜脂組成來保護自己免受穿孔素的侵害。該研究為癌癥免疫治療的優化提供了理論基礎，有望再次打破目前癌癥治療的僵局。

　　07免疫檢查點抑制劑與腸道微生物雙劍合璧抑制黑色素瘤發展

　　Yan Li, Roberto Tinoco,Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice

　　由桑福德·伯納姆·普雷比斯醫院的研究人員領導的40多名科學家和三所醫院組成的研究團隊在著名期刊Nature Communications上詳細闡述了腸道菌和癌癥免疫治療之間的關系。團隊研究了缺乏RNF5（一種泛素連接酶，有助于去除不適當折疊或受損的蛋白質）基因的遺傳小鼠模型。

　　結果發現，在具有完整的免疫系統和腸道微生物組的前提下，缺乏RNF5的小鼠能夠抑制黑色素瘤的生長。研究人員還發現了11種細菌的混合物，這種細菌混合物可以激活小鼠的免疫系統并減緩黑色素瘤的生長速度。

　　08 腫瘤與免疫系統“相愛相殺”

　　Tullia C. Bruno,Creg J. Workman,Dario A. A. Vignali. Adaptive plasticity of IL-10+ and IL-35+ Treg cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion.

　　匹茲堡大學醫學院免疫學教授Vignali和他的團隊研究了一組稱為調節性T細胞（Tregs）的免疫細胞，這種免疫細胞有助于維持免疫系統的微妙平衡文章發表在《Nature immunology》上。

　　在人體內通過鞏固免疫反應，保持免疫系統敏感性，進而及時捕獲各種危及人體健康的威脅，但免疫系統并不是總是保持其高度敏感性，這導致自身免疫疾病的發生。為了控制整個免疫系統的敏感性，調節性T細胞（Tregs）釋放出一些被稱為細胞因子的小蛋白質，進而調節免疫系統的敏感性。研究證實，腫瘤細胞可以巧妙地利用腫瘤微環境中的調節性T細胞（Tregs）來躲避殺傷性T細胞的查殺，進而逃避機體的免疫防御機制。

　　09 新靶點助力告別免疫逃逸

　　Juming Yan, et al.MAIT cells promote tumor initiation, growth and metastases via tumor MR1.Cancer Discovery.December 11, 2019.

　　機體免疫系統具有免疫監視功能。當體內出現惡變細胞時，免疫系統能夠識別并特異性清除這些“非己”細胞。但腫瘤細胞仍可在機體內生長，表明腫瘤細胞能夠逃避宿主免疫系統的攻擊，或是通過某種機制使機體下調有效的抗腫瘤免疫應答。其中腫瘤細胞自身修飾變化引起的抑制細胞活化是腫瘤免疫逃逸的重要機制，目前雖已發現不少相關通路，但仍只是冰山一角。

　　QIMR Berghofer醫學研究所的研究人員成功為該機制研究添磚加瓦。他們發現一種易被人忽略的調節性T細胞——MAIT細胞可在腫瘤細胞表面因子MR1分子的作用下促進免疫逃逸，同時指出可將MR1分子作為腫瘤治療的新型靶標，有望顯著遏制腫瘤免疫逃逸，助力提高腫瘤治療療效并改善患者預后。

　　10肌酸補充劑增強癌癥免疫治療效果

　　http://jem.rupress.org/content/early/2019/10/17/jem.20182044

　　T細胞在介導和協調針對癌癥的免疫反應中起著核心作用，而 T細胞的激活及功能的表達需要能量的維持，在癌癥免疫治療過程中，常常因為T細胞功能的不足導致免疫治療效果差強人意。加州大學洛杉磯分校的最新研究指出，補充肌酸可顯著抑制多種腫瘤小鼠的腫瘤生長。不僅如此，補充肌酸與檢查點抑制劑阻斷治療（例如PD-1 / PD-L1阻斷）聯合可協同阻止腫瘤組織生長。

　　研究表明，肌酸起著“分子電池”的作用，可以保存生物能量來驅動T細胞的活動，是控制抗腫瘤T細胞免疫力的重要代謝調節劑，該研究也強調了補充肌酸改善基于T細胞的癌癥免疫療法的潛力。接下來，該研究小組計劃將其納入臨床實驗，在人類實驗中，他們將致力于確定適當的劑量、時間和方法，以使人們補充肌酸來提高現有的免疫療法。

　　在CrT-KO小鼠中，已經觀察到了多種小鼠腫瘤模型中多種免疫細胞的低反應性。肌酸還可能調節對多種癌癥以外的疾病的免疫反應，因此，研究肌酸在不同健康和疾病條件下調節各種免疫細胞的作用將是未來研究的趨勢。

　　11現有免疫療法成功激活無活性免疫細胞

　　Walter Paul Weber, Bernd Bodenmiller. A Single-Cell Atlas of the Tumor and Immune Ecosystem of Human Breast Cancer

　　為了探究乳腺癌微環境的特征及其與臨床數據的關聯，蘇黎世大學和IBM研究院的研究人員使用質譜流式細胞術檢查了來自140名患者的數百萬癌癥和免疫細胞，進而繪制了乳腺癌中腫瘤細胞和免疫細胞的圖譜。利用這項技術能夠非常精確地檢查癌細胞的多樣性，并描述腫瘤中存在多少種不同類型的癌細胞。

　　研究人員同時分析了免疫系統的腫瘤相關巨噬細胞和T細胞，發現之前認為的更具侵襲性的腫瘤中其組成的腫瘤細胞也更具有多樣性，這一看法是不正確的。在大多數情況下，更具侵襲性的腫瘤僅由單一類型的腫瘤細胞支配，其通常表現出高度的異質性。

　　在一組乳腺癌患者中，研究人員發現腫瘤細胞周圍存在大量無活性免疫細胞，這些免疫細胞可通過現有免疫療法成功激活進而對抗腫瘤的增殖與轉移。這一發現同樣適用于原來那些被認為不適合使用免疫療法的乳腺癌患者。

　　因此，對整個腫瘤組織中的腫瘤細胞和免疫細胞進行全面地單細胞分析可以為精準醫學治療提供良好的靶向信息。不同腫瘤與不同腫瘤之間，其內在腫瘤細胞組成及免疫細胞的組成存在巨大的差異，但一些侵襲性的乳腺癌含有相似的腫瘤組成類型，這一類型或可成為未來腫瘤免疫的關鍵位點。

　　12 天然抗氧化劑改善腫瘤免疫治療

　　M. Hanief Sofi,et al.Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease.JCI.

　　腫瘤微環境中大量的有毒活性氧分子（ROS）通過破壞淋巴細胞、增強造血干細胞細胞移植（HSCT）后供體細胞對健康細胞的反應性，而影響著細胞治療的療效。

　　南卡羅來納醫科大學（MUSC）的研究人員選擇了天然抗氧化劑——硫氧還蛋白來對抗ROS。他們對人類T細胞進行了改造，使其過表達硫氧還蛋白，結果顯示這些T細胞的壽命明顯延長、細胞活力也相應增強，進而顯著改善了過繼免疫細胞治療（ACT）對腫瘤的作用。

　　分析發現，硫氧還蛋白不僅可以中和淋巴細胞表面ROS，還能對淋巴細胞進行重新代謝編程，增強淋巴細胞與腫瘤細胞營養競爭的能力，從而實現對腫瘤的控制與打擊。此外研究人員在小鼠模型實驗中發現，硫氧還蛋白的抗氧化作用可降低供體T細胞中的毒性ROS，使其對患者健康組織的反應性降低，從而阻止移植物抗宿主病（GVHD）的發展。也就是說，硫氧還蛋白可以同時解決細胞治療中的兩大難題！