強生Darzalex三藥方案獲歐盟批準

　　強生旗下楊森制藥日前宣布，歐盟委員會已批準Darzalex（daratumumab）聯合來那度胺和地塞米松三藥方案（DRd），一線治療沒有資格接受自體干細胞移植（ASCT）的新診斷的多發性骨髓瘤（MM）患者。DRd也是繼Darzalex聯合硼替佐米和馬法蘭及潑尼松四藥方案（D-VMP）后獲歐盟批準用于該患者群體的第二個基于Darzalex的一線組合方案。

　　近年來，盡管MM治療方面已經取得了進展，但疾病的復發幾乎不可避免，且復發后的治療變得愈加具有挑戰性。因此，在一線治療方面最大限度地提高最佳反應以延長首次緩解的持續時間變得更加重要。DRd的批準，對于沒有資格接受ASCT的MM患者來說意義重大。因為與有資格接受ASCT的MM患者相比，這類患者是一個更脆弱的人群，預后通常更差。

　　此次批準，基于III期MAIA（MMY3008）研究的結果。該研究共入組了737例新診斷的不能接受大劑量化療和ASCT的MM患者，將DRd與來那度胺+地塞米松二藥方案（Rd）進行對比。

　　數據顯示，與Rd相比，DRd將疾病進展或死亡風險顯著降低44%。中位隨訪28.0個月時，DRd組的中位無進展生存期（PFS）尚未達到，Rd組的中位PFS為31.9個月。與Rd相比，DRd取得了更深層次的緩解，包括完全緩解或更好緩解率（48% vs 25%）、非常好的部分緩解或更好緩解率（79% vs 53%）。此外，DRd誘導的微小殘留病陰性率是Rd的3倍多（24% vs 7%）。

　　研究中，Darzalex的安全性概況與之前的研究一致。DRd最常見的3/4級治療出現的不良事件（TEAE）包括中性粒細胞減少（50%）、淋巴細胞減少（15%）、肺炎（14%）和貧血（12%）。輸液相關反應發生在41%的患者中，其中3%為3/4級。浸潤性第二原發惡性腫瘤發生率，DRd組為3%，Rd組為4%。有死亡后果的TEAE發生率，DRd組為7%，Rd組為6%。

　　Darzalex于2015年11月獲批上市，是全球獲批的首個CD38靶向、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合MM及多種實體瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）以及通過細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑制細胞從而表現出免疫調節活性。

　　在MM治療領域，Darzalex的前景非常廣闊，該藥目前已經進入一線、二線及多線治療復發或難治MM患者。今年前9個月，Darzalex的銷售額達21.68億美元，較去年同期增長50.4%。

　　不過，Darzalex很快將面臨新的競爭。賽諾菲的抗體藥物isatuximab在美國已經進入審查，預計在明年四月獲得審查結果。該藥也是一種靶向CD38的單抗，在關鍵III期研究ICARIA-MM中，與標準護理相比，isatuximab聯合pom-dex將中位PFS顯著延長（11.5個月 vs 6.5個月），疾病進展或死亡風險顯著降低40%，目前總生存期數據尚未成熟，僅顯示出提高的趨勢。目前，賽諾菲正在推進4項III期研究，評估isatuximab聯合目前可用的標準療法，治療新診斷的MM以及復發/難治MM。

　　如果獲批上市，isatuximab將成為Darzalex的第一個直接競爭對手。然而，FDA對isatuximab的標準審查時間表意味著，該機構并不認為isatuximab與Darzalex相比是一個重大進步。

　　除了賽諾菲，MorphoSys和武田也是潛在競爭者，雙方均有CD38靶向藥物處于后期臨床開發。此外，百時美施貴寶和艾伯維已上市的免疫刺激療法Empliciti也正在爭奪更大的市場份額。