挑戰最致命肺癌，MIT大牛找到治療“捷徑”

　　近日，《科學》子刊Science Translational Medicine上，來自麻省理工學院（MIT）的腫瘤生物學家為我們展示了肺癌的一種治療新途徑。

　　癌癥研究領域大牛、Koch癌癥研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）所長Tyler Jacks博士領銜的科研團隊，找到了破解小細胞肺癌“軟肋”的一個新靶點。更可喜的是，使用已有的藥物正可以擊中這一靶點，在小鼠模型中取得了顯著的抗腫瘤結果。

　　先來認識一下小細胞肺癌。無論是在中國還是全世界，肺癌都是造成死亡最多的惡性腫瘤。小細胞肺癌和非小細胞肺癌是兩種主要的肺癌類型，其中小細胞肺癌更具侵略性，被認為是所有實體瘤中最致命的惡性腫瘤之一。它的特點是腫瘤生長迅速，早期廣泛轉移，導致預后很差，5年生存率僅為6%左右。

　　另一方面，盡管非小細胞肺癌受益于多種化療藥物和新興的免疫療法，相比之下，供小細胞肺癌患者選擇的新療法屈指可數，鉑類藥物和依托泊苷聯合用藥的化療方案依然是治療基礎。

　　“實際上，對于小細胞肺癌患者，今天的治療方法幾乎與四五十年前差不多。”Tyler Jacks教授說，“無疑，我們迫切需要開發新的治療方法。”

▲目前已有三款免疫療法獲批治療小細胞肺癌，分別是百時美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq（圖片來源：Pixabay）

　　為了找出可以在臨床上更快、更容易進行測試的治療靶點，Jacks實驗室的研究人員使用CRISPR在小細胞肺癌細胞系中篩選可以成藥或是已有藥物靶向的基因。

　　功夫不負有心人，他們發現，小細胞肺癌腫瘤對一種基因的缺失尤其敏感，這種基因編碼的蛋白名為二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），是嘧啶生物合成途徑中的一種關鍵酶。

　　嘧啶是DNA和RNA的一種主要組成成分。與健康細胞不同，癌細胞在不斷分裂產生新的細胞，因此尤其需要合成新的DNA和RNA。然而研究人員發現，小細胞肺癌細胞在這個過程中有意想不到的“軟肋”：嘧啶合成途徑在小細胞肺癌細胞中的活性遠遠低于研究中檢測到到的其他癌細胞類型。抑制DHODH后，小細胞肺癌細胞無法產生足夠的嘧啶滿足需求。

▲在嘧啶合成途徑中，DHODH是一種關鍵的酶

　　這是否意味著用DHODH抑制劑就可以抑制腫瘤生長呢？采用一種已經被批準作為免疫抑制劑使用的DHODH抑制劑brequinar，研究人員在動物模型上驗證了這一策略的可行性！

　　經brequinar處理后，在經過基因工程改造的小細胞肺癌小鼠模型體內，原本進展迅速的腫瘤生長放慢，比未治療的小鼠存活更長時間。而在常見的轉移部位肝臟中，也觀察到了類似的可喜變化。

▲DHODH抑制劑顯著放慢腫瘤生長速度

　　除了小鼠模型，這一抑制劑還在兩個患者來源的小細胞肺癌腫瘤模型中展現了功效。而且，標準的化療方案已經對其中一個無效。共同第一作者Sheng Rong Ng博士解釋說，“對于不再對初始治療產生反應的癌癥患者，二線治療的選擇十分有限，我們認為，這一發現可能代表了這些患者的新選擇。”

　　“我們很高興這一發現將來可以提供新的方法幫助小細胞肺癌患者。”共同第一作者Leanne Li博士說，“盡管在臨床上檢測brequinar是否可以作為小細胞肺癌的治療方法之前，我們還有很多工作要做，但考慮到我們是從一種已知對人類安全的藥物開始，這一速度可以加快很多。”

　　研究人員介紹，下一步工作包括優化DHODH抑制劑的治療功效，并將其與其他目前可用于小細胞肺癌的治療方案相結合。為了幫助臨床醫生定制患者個體化治療方案，研究人員還將尋找合適的生物標志物確定什么樣的腫瘤易受該療法影響，以及對這種療法無反應的腫瘤的耐藥機制。