揭示抗病毒藥物耐藥機制，上海專家成果登上《細胞》

北京時間2024年8月27日，上海大學醫學院卞月珉教授與美國哈佛大學醫學院Jonathan Abraham教授團隊合作，作為共同第一作者，在國際頂級期刊《Cell》（《細胞》）上發表題為《Viral DNA polymerase structures reveal mechanisms of antiviral drug resistance》的研究論文。

《Cell》發文截圖   上海大學 供圖

DNA聚合酶是一類重要的藥物靶標，系列結構研究捕捉到了其構象的多樣性。然而，聚合酶的動態構象對藥物抗性的影響，仍是困擾人們的一大問題。上述研究首次揭示了多種構象下與DNA結合的單純皰疹病毒聚合酶全酶（DNA-bound herpes simplex virus polymerase holoenzyme），以及其與臨床使用的抗病毒藥物的相互作用。

相關工作直觀展示了催化亞基Pol和過程因子UL42如何結合DNA以促進持續的DNA合成。值得指出的是，在沒有引入核苷酸的情況下，Pol處于多種構象中，手指域處于閉合狀態；而與藥物結合的結構揭示了抗病毒藥物對處于閉合構象聚合酶的親和力與選擇性。此外，分子動力學模擬和抗藥性突變體的冷凍電子顯微鏡結構表明，相關抗性突變是通過調節構象動態以實現對藥-靶相互作用的阻礙，而不是直接影響藥物結合，從而闡明了導致藥物選擇性的機制。

澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者從上海大學方面了解到，卞月珉為上海大學教授、博士生導師、上海市海外高層次人才。他本科畢業于中國藥科大學，博士畢業于美國匹茲堡大學，曾擔任資深計算科學家職位，就職于美國麻省理工和哈佛大學布羅德研究所從事新藥研發工作，2024年3月全職加入上海大學醫學院。他長期致力于人工智能藥物發現相關研究，通過開發并整合機器學習與深度學習算法，計算化學與計算生物學策略手段，加速臨床前早期藥物發現。此外，他還擔任了英國國家研究與創新署UKRI、智利國家研究與發展署ANID等機構的基金評審外籍專家，近五年，其代表性成果分別發表于《Nature》（《自然》）《Cell》（《細胞》）等頂級學術期刊。