近日，中國科學院上海藥物研究所研究員朱維良/徐志建團隊基于數據庫統計分析，并結合量子化學計算和分子動力學模擬對蛋白/多肽中的鹵鍵進行了研究，發現在蛋白多肽相互作用界面的鹵鍵可以增強它們的結合親和力，蛋白內部形成的分子內鹵鍵有助于提高蛋白質的結構穩定性，而對于不能形成分子內鹵鍵的蛋白質則會導致其結構穩定性降低。相關研究發表于《藥物化學雜志》。
鹵鍵是分子識別和藥物設計中重要的非共價相互作用。在藥物設計中，已有研究主要集中在含鹵小分子化合物與靶標蛋白之間的鹵鍵，目前仍然缺乏對鹵代蛋白質或肽所形成的鹵鍵的系統研究。
研究團隊對PDB數據庫中近20萬個三維結構進行了篩選，發現鹵代蛋白或鹵代多肽所形成的鹵鍵主要存在于蛋白-多肽相互作用界面以及蛋白結構內部。統計分析結果表明，側鏈原子比主鏈原子更有可能充當鹵鍵受體，而在蛋白與小分子化合物所形成的鹵鍵中，這種趨勢并不明顯。在此基礎上，研究人員通過QM/MM結構優化、自然鍵軌道理論和獨立梯度模型分析，證實蛋白-鹵代多肽復合物間形成了強鹵鍵，并進一步發現鹵鍵的存在顯著增強了蛋白-多肽間的結合作用。
蛋白-鹵代多肽復合物優化前后的幾何結構 圖片來源于《藥物化學雜志》
此外，研究人員采用分子動力學模擬結合EP（extra point）模型分析發現，鹵代對不同蛋白質結構穩定性的影響不同。鹵代前后蛋白氨基酸的局部相互作用時間差值的結果表明，鹵素的引入影響氨基酸殘基間的接觸程度，這或許是影響穩定性的一個重要因素。
相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02359
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