洪然團隊受邀撰寫復雜天然產物仿生合成的研究述評

　　自然界中酶促反應對有機官能團反應性的精妙控制，激勵合成化學家不斷拓展和延伸研究的邊界。鑒于研究團隊在復雜天然產物仿生合成領域創新性的成果，上海有機所洪然課題組受邀在美國化學會 Accounts of Chemical Research 上撰寫述評，系統總結了研究團隊在蘭卡菌素仿生合成策略的探索過程以及在發散性合成、結構鑒定與修正方面所取得的成果（Acc. Chem. Res. 2021, 54, DOI: 10.1021/acs.accounts.1c00340）（圖示）。蘭卡菌素類抗生素（lankacidins）是從數種鏈霉菌發酵液中分離出的一類含十七元大環內酯結構的聚酮肽雜合類天然產物，具有獨特的抗菌、抗腫瘤和抗寄生蟲活性。其中lankacidin A（西地霉素）已被武田制藥（Takeda）開發成獸用藥物。

　　在實驗室中非酶條件下重現生源合成中特定的反應選擇性，需要精準設計相互匹配的反應官能團。比如，對于關鍵的仿生曼尼奇大環成環反應，不僅需要解決長鏈N-乳酰基-1-氮雜己三烯活性中間體的化學合成難題，還需要在克服包括雙鍵異構化、烯胺化互變異構、水解在內的眾多副反應，仿生的大環環化才有可能獲得正確C2/C18立體化學的產物。通過大量的實驗探索，研究團隊最終發展了基于N,O-縮醛熱裂解的串聯曼尼奇反應方法，順利實現了這一關鍵轉化并獲得了與酶促反應相一致的立體選擇性（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12939）。在以最長線性步驟8？12步完成了該家族6個天然產物的發散式合成的同時，還促成了isolankacidinol的合成以及立體化學修正（J. Org. Chem. 2020, 85, 13818），并結合文獻數據首次證實了lankacyclinol的另一個C2/C18-順式非對映異構體也是天然產物（J. Org. Chem. 2021, 81, 10991）。基于化學原理進一步修正生源合成假說，結合模塊化設計，快速構建了數種噁唑啉酮立體異構體長鏈，最終修正了2,18-seco-lankacidinol A原先報道的大環骨架結構并確定了其C4/C5/C18的立體化學（Org. Lett. 2020, 22, 3785）。通過后期各種官能團化烯基錫片段的引入，還發散性地實現了其他長鏈家族成員2,18-seco-lankacidinol B、生物合成中間體LC-KA05和LC-KA05-2的合成。研究團隊發現原始報道的LC-KA05-2中六元環內酯片段同樣需要修正（Tetrahedron 2021, 86, 132141）。蘭卡菌素合成中仿生策略的實施不但極大地提高了化學合成效率，佐證了文獻提出的生源合成假說的化學可行性，還能夠獲得若干生物合成相關結構類似物，從而為已有家族成員的結構修正和新天然產物的預測提供了有效方法。這項工作為深入探索蘭卡菌素家族抗生素的生物合成機制和構效關系提供了有力的支持。

　　圖示：蘭卡菌素家族（lankacidins）的生源關系、仿生合成和結構修正

　　上述研究工作得到科技部重點研發計劃（合成生物學專項）、國家自然科學基金委、上海市科委和中科院前沿科學重點研究項目的經費支持。