癌癥免疫療法后起之秀——γδT細胞

　　荷蘭生物技術初創公司Lava Therapeutics以1.005億美元的首次公開募股（IPO）在納斯達克上市，此次IPO的收益將用于推動該公司雙特異性抗體管線的開發，這種藥物旨在通過招募一種罕見的免疫T細胞——γδ T細胞來治療癌癥。該事件也映射出投資者對基于γδ T細胞的癌癥治療越來越感興趣。

　　新興的γδ T細胞療法

　　免疫T細胞是癌癥免疫療法的主要靶點。大多數T細胞研究和臨床應用都以表達特異性的αβ T細胞受體（TCR）的αβ T細胞（占T細胞群體的65%–70%）為中心，但表達γδ TCR的T細胞（占所有T淋巴細胞的0.5%–5%）也在癌癥免疫中發揮著重要作用。 盡管相對于其他類型的T細胞處于更早期、更初級的階段，但γδ T細胞的研究歷程并不短。它在1984年被首次發現，2018年之后被很多研究人員關注并進行研究。 γδ T細胞是免疫系統的天然監視細胞，在人體中不斷巡邏，識別并靶向腫瘤細胞。γδ T細胞還發揮著橋接先天免疫系統和適應性免疫系統的作用，在癌癥治療中，靶向這類細胞蘊含著巨大的潛力。 來源：Lava Therapeutics官網 γδ T細胞與αβ T細胞有很多共同之處，比如可發揮細胞毒性效應功能、產生促炎細胞因子。兩者的最大區別是它們對主要組織相容性復合體（MHC）分子的相對依賴性。αβ T細胞能通過其表面受體TCR特異性識別靶細胞表面MHC分子呈遞的“非我”或腫瘤新生多肽抗原，這是現代免疫治療的核心理論之一。相比之下，γδ T細胞能識別其目標抗原而不受MHC限制，并介導抗腫瘤反應，而不會引起移植物抗宿主病。 值得關注的是，人外周血中主要的γδ T細胞亞群是Vγ9Vδ2 T細胞，這類γδ T細胞并不識別多肽抗原，但能有效地殺滅腫瘤和病原體。據清華大學藥學院張永輝課題組的研究揭示[3]，這是因為腫瘤細胞中膽固醇代謝通路異常會使其累積大量的DMapp、IPP；同時，病原體包括革蘭氏陰性菌和瘧原蟲能產生另外一種類異戊二烯焦磷酸HMBPP。DAMPP、IPP和HMBPP能激活γδ T細胞。

　　γδ T細胞相比于αβ T細胞有幾大優勢：首先就是上文提及的，在識別方式上，γδ T細胞以獨立于MHC的方式識別其靶細胞，從而減少同種異體反應和移植物抗宿主病的風險，是優質的異體現貨型細胞產品的來源。 其次，γδ T細胞浸潤在各種各樣的組織中，可以快速響應靶標并釋放效應細胞因子。其中特別是vδ1亞型，它具有優于αβ T細胞的歸巢優勢，并能更好地在腫瘤低氧環境中浸潤和發揮功能。 第三，γδ T細胞對于腫瘤的識別和殺傷不依賴于單一抗原的表達。相反，它們通過在細胞膜上表達的各種先天細胞毒性受體來識別各種癌細胞上的多種抗原，這擴大了可用于殺死腫瘤細胞的靶點范圍，減少了單抗原丟失導致腫瘤免疫逃逸的機會。該優點也為缺乏明確的新抗原的腫瘤設計免疫療法提供了機會，從而無需對效應細胞進行進一步的基因工程改造。 當前免疫治療雖然取得了重大的突破，但以αβ T細胞為主的CAR-T細胞療法在實體瘤治療和異體使用方面受限。γδ T細胞可用于異體治療的特質及其在實體瘤乃至一些傳染性疾病治療中的潛力促使醫藥企業在該領域紛紛布局。

　　γδ T細胞療法領先者Lava Therapeutics

　　專注于將雙特異性γδ T細胞接合器的專業知識轉化為癌癥療法的Lava公司成立于2016 年，其科學基礎來自阿姆斯特丹自由大學醫學中心和阿姆斯特丹癌癥中心的腫瘤專家Hans van der Vliet 博士研究小組的科學發現，他目前擔任Lava 的首席科學官。來源：公司官網

　　在3月25日IPO之前，Lava 已經完成了3輪融資，共獲得資金約 1 億美元。最近一筆融資由諾華、賽諾菲領投，于 2020 年 9 月公布。

　　Lava研發的雙特異性抗體，一邊與腫瘤細胞結合，另一邊與γδ T細胞結合，能將患者自身的γδ T細胞和其他免疫細胞（如自然殺傷細胞）重定向到腫瘤靶點。 Lava執行副總裁兼研發主管Paul Parren博士說：“我們已經知道γδ T細胞可以浸潤腫瘤，但當它們進入腫瘤細胞內時，可能并不會被完全激活。腫瘤內具有各類抑制性機制，可能抑制T細胞的活性。但我們的雙特異性抗體將增加額外的激活作用，進而殺死腫瘤。”

　　LAVA的雙特異性γδ T細胞接合器（bsTCE）通過其對Vγ9Vδ2 T細胞和腫瘤相關抗原（TAA）的獨特靶向性直接誘導對腫瘤細胞的有效殺傷。（來源：LAVA官網） Lava的領先項目LAVA-051是一種獨特的人源化雙特異性γδ T細胞接合器（γδ bsTCE），它能將免疫細胞（包括γδ T細胞）吸引到一種稱為CD1d的抗原上，這種抗原存在于多種血癌細胞上，包括多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病和急性髓系白血病。通過在各種臨床前模型中證明療效和安全性，LAVA-051已實現臨床前概念驗證。公司計劃在2021年上半年開始對復發和/或難治性多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病患者進行I/IIa期臨床試驗。 Lava Therapeutics在研管線（來源：公司官網） 除了LAVA-051，Lava也已完成另一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的γδ bsTCE LAVA-1207的臨床前概念驗證，公司計劃在2021年下半年啟動一項針對轉移性去勢抵抗前列腺癌的I/IIa期試驗。 此外，Lava還在推進一個合作研究。2020年5月，Lava與Janssen Biotech（強生旗下公司）簽訂了一項研究和許可協議，以開發用于癌癥治療的新型γδ T細胞雙特異性抗體。Lava收到了預付款，并有資格獲得潛在的發展和商業里程碑付款和未來的分層版稅。 A輪融資領投者Gilde Healthcare的Stefan Luzi對Lava的方法仍然抱有堅定的信念。他解釋說：“Lava的γδ T細胞抗體的一個關鍵優勢是它們是現貨型療法，任何病人都可以使用。相比之下，在體外培養患者自身免疫細胞并將其重新輸回體內的公司面臨著技術復雜、涉及復雜生物學破壞、以及無法及時向患者提供治療的問題。”