研究揭示少突膠質前體細胞相關作用機制

研究工作模型（研究團隊供圖）

11月15日，陸軍軍醫大學教授牛建欽團隊及中山大學附屬第七醫院教授易陳菊團隊聯合在《神經元》上發表了題為“Astrocyte endfoot formation controls the termination of oligodendrocyte precursor cell perivascular migration during neocortical development”的文章。該研究揭示了發育中星形膠質細胞足突促使少突膠質前體細胞（OPC）在遷移終點脫離血管，并得以分化的偶聯機制。

在中樞神經系統中，少突膠質細胞形成髓鞘包裹神經元軸突，對快速神經沖動傳導有重要支持作用。因此，少突膠質細胞在中樞神經系統中的廣泛分布至關重要。然而OPC在發育中僅在幾個有限的區域形成（如大腦中胚胎時期的MGE與LGE，出生后的SVZ），并需要經過長距離的遷移，最終實現全中樞神經系統的分布。

此前，牛建欽團隊曾于2016年在《科學》上發表的文章揭示，OPC利用腦血管作為支架進行遷移。然而，OPC在遷移到達目的地后，如何從血管上脫離，以及OPC從血管上的脫離是否是其分化的前提，仍然未知。

鑒于此，為研究OPC脫離血管的機制，研究人員首先關注了中樞神經系統中膠質細胞在發育時空中的形態改變，并發現星形膠質細胞足突的形成在時間與空間上與OPC-血管的互作呈現出明顯的負相關關系。形態學上，星形膠質細胞足突介于OPC與血管之間，將二者隔開。

隨后，研究人員通過培育Aldh1l1-eGFP:NG2-CreERT:LSL-tdTomato小鼠，分別標記星形膠質細胞（GFP）和OPC（tdTomato），并靜脈注射Lectin-Dylight 649，標記血管，從而實現了對小鼠大腦中星形膠質細胞、少突膠質譜系細胞、及血管的活體成像。實驗發現：星形膠質細胞足突的生長與OPC從血管上的脫離，密切相關。

為了進一步驗證星形膠質細胞足突形成促進OPC脫離血管的必要性，研究人員建立了兩種模型，即雙光子激光消除星形膠質細胞和條件性表達DTA以消除星形膠質細胞，并在這兩種模型中都觀察到OPC-血管互作的增加。

“這表明星形膠質細胞足突對OPC脫離血管有必要作用。” 牛建欽說，從細胞發育的角度推測，OPC以血管為支架遷移時，應該存在某種機制抑制其過早分化，從而利于OPC在全中樞神經系統中的擴散，但一直缺乏相關實驗證據。

在此項研究中，研究人員發現，成熟少突膠質細胞與血管的互作，較OPC顯著減少，提示血管可能抑制了OPC的分化。進一步通過體外實驗證實，腦血管內皮細胞可通過接觸和分泌方式，抑制OPC的分化。而在消除星形膠質細胞的小鼠模型中，由于OPC與血管互作的增加，OPC分化與髓鞘生成減少。

“因此，OPC脫離血管是其正常分化所必須的。” 牛建欽說。

為探尋星形膠質細胞促進OPC從血管上脫離的機制，研究人員通過蛋白組學解析了星形膠質細胞與OPC表面潛在的互作蛋白，發現Semaphorin-Plexin的化學排斥作用可參與調控OPC遷移。

“我們據此推測星形膠質細胞Semaphorin與OPC Plexin的互作，可能介導了星形膠質細胞調控OPC血管脫離的過程。”易陳菊說。雖然體外實驗中，Sema3a/6a對OPC的分化并沒有直接影響，但在體外實驗敲低星形膠質細胞Sema3a/6a的表達，可增加OPC-血管互作，使更多的OPC保持與血管的接觸，從而抑制OPC的分化。反之，在星形膠質細胞中過表達Sema3a，則可促使OPC從血管的脫離，增加OPC的分化。

“這表明，在發育過程中，星形膠質細胞可通過Sema3a/6a，促使OPC從血管上脫離，并得以進行后續的分化。”易陳菊說，此項研究揭示了星形膠質細胞足突形成與少突膠質前體細胞遷移和分化之間的偶聯機制。在OPC以血管為支架進行遷移過程中，血管內皮細胞抑制OPC過早分化；而在OPC遷移終點，星形膠質細胞在血管表面形成的足突，促使OPC與血管脫離，使OPC得以分化為成熟少突膠質細胞。

據悉，該論文的第一作者為陸軍軍醫大學、中山大學附屬第七醫院助理研究員蘇一洵，加州大學舊金山分校（UCSF）教授Stephen Fancy和易陳菊、牛建欽和Lead Contact為共同通訊作者。