肺癌丨精準醫療，術前新輔助治療的新突破

近幾十年，包括篩查、診斷性檢查、手術、放療和化療等肺癌診治的各個方面都取得了重大進展。手術仍是目前非小細胞肺癌（NSCLC）首選的治療方法，只有接受根治性手術的患者才有治愈的希望。目前，對于NSCLC患者術后輔助治療已經達成共識，但術前新輔助治療的地位仍在探討之中。

抑制腫瘤原發病灶，殺滅可能存在的微小轉移灶，降低術中腫瘤生長因子的釋放，延長患者生存期，對部分患者的術前誘導治療（新輔助治療）成為近年來研究熱點，多項國內及國際臨床研究雖顯示了其生存優勢，并成為未來關注和研究的熱點。

新輔助篇概要

新輔助化療

新輔助化療＋手術 vs 單純手術

1. Rosell等、Roth等研究：新輔助化療生存獲益

2. 一項Meta分析：新輔助化療組，5年OS率提高5%

 新輔助化療＋手術 vs 手術+輔助化療

3. NATCH研究、CSLC0501研究：新輔助化療不優于輔助化療，但兩者都是安全可行的

新輔助免疫治療

4. Checkmate-816研究：III期，O藥+化療 vs 化療(新輔助)，pCR為24% vs 2.2%，EFS為31.6 vs 20.8個月

新輔助靶向治療

5. CTONG1103研究：Ⅱ期，厄洛替尼 vs 吉西他濱+順鉑，OS無差異

6. NEOS研究：單臂研究，奧希替尼，ORR為71.1%，R0切除率93.8%

新輔助放療

新輔助放化療+手術 vs 新輔助化療+手術

7. WJTOG9903研究、Pless等研究：新輔助放化療不優于新輔助化療

新輔助放化療+手術vs根治性同步放化療

8. INT0139研究、ESPATUE研究：對于ⅢA-N2期患者，兩者療效相仿

 其他治療模式

 肺上溝瘤

9.  一項研究：新輔助同步放化療后進行手術治療，5年生存率為44%

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新輔助化療

01新輔助化療＋手術 vs 單純手術

Rosell等研究[1]：60例Ⅲa期NSCIC患者隨機分為術前新輔助3周期MIP化療（異環磷酰胺+絲裂霉素+順鉑）組與單純手術組，術后均進行輔助放療，結果發現術前新輔助3周期MIP化療組患者中位生存時間明顯延長（26個月：8個月，P＜0.001）。

Roth等研究[2]：60例Ⅲa期NSCLC患者隨機分為術前新輔助3周期CEP化療（環磷酰胺+依托泊苷+順鉑）組與單純手術組，結果發現術前新輔助3周期CEP化療組患者的中位生存時間明顯延長（64個月：11個月，P＜0.008）。

一項Meta分析[3]：納入15項隨機對照試驗，共計2385例NSCLC患者。結果顯示，相比于單純手術組，新輔助化療組患者明顯獲益，5年生存率由40%提高到45%，相對的死亡風險降低13%（HR=0.87，95%Cl為0.78-0.96，P=0.007）。Ib-Ⅲa期患者無復發生存率（HR=0.85，P=0.002）以及發生遠處轉移的時間（HR=0.69，P

02新輔助化療＋手術 vs 手術+輔助化療

對于術后的NSCLC患者，輔助化療是目前的標準治療方案。

NATCH研究[4]：Ⅲ期臨床試驗比較了新輔助化療和輔助化療在I-Ⅲa期NSCLC患者治療中的效果。該試驗將入組的I期或Ⅱ期T3N1的NSCIC 624例患者，隨機分為單純手術組、卡鉑和紫杉醇新輔助化療后手術組、手術后接受卡鉑和紫杉醇方案的輔助化療組3組。結果顯示3組患者的3年無瘤生存率分別為41.9%、48.4%、44.9%，5年無瘤生存率分別為34.1%、38.3%、36.6%，5年生存率分別為44.0%、46.6%、45.5%，3組間總生存率差異無統計學意義。雖然結果未顯示出新輔助化療相比于輔助化療的明顯優勢，但試驗過程中有97%新輔助化療患者完成治療，輔助化療組僅有66.2%的患者完成治療（P

CSLC0501研究[5]：該研究是一項比較新輔助化療和輔助化療對NSCLC患者的生存獲益的多中心、前瞻性的Ⅲ期臨床試驗，共入組來自13個治療中心的198例Ib-Ⅲa期可切除的NSCLC患者，隨機分為新輔助化療組和輔助化療組，化療方案為多西他賽+卡鉑。試驗結果顯示新輔助化療組和輔助化療組患者的3年無瘤生存率分別為40.2%和53.4%（HR=0.52，P=0.033）；5年無瘤生存率分別為29.9%和47.9%（HR=0.42，P=0.005），5年總生存率分別為42.1%和57.8%（HR=0.48，P=0.014），差異均有統計學意義。尤其對于Ⅱ期與Ⅲa期患者，新輔助化療組和輔助化療組的3年無瘤生存率分別為33.3%和49.3%（HR=0.43，P=0.031）；5年總生存率分別為40.7%和49.7%（HR=0.60，P=0.142）。CSLC0501研究雖然沒有得出新輔助化療優于輔助化療這一結論，但該研究證實了對于I-Ⅲa期NSCIC患者，新輔助或輔助化療都是安全可行的。

適應癥：2021版NCCN指南推薦，NSCLC新輔助化療或放化療的主要適應人群為肺癌（T1-3N2）、肺上溝瘤（T3-4N0-1）病變。有些臨床試驗也納入較早期肺癌包括Ib期、Ⅱ期以及有縱隔淋巴結微小轉移的“偶然性N2”的Ⅲa期肺癌患者。

化療周期數：新輔助化療的周期數目前尚未有統一的標準，總結目前諸多有關新輔助化療臨床研究資料可知，新輔助化療多給予2-3個周期，這可在保證化療療效的同時不過度影響患者的體質及免疫力，增加手術耐受性并減少手術并發癥的發生。 

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新輔助免疫治療

Checkmate-816研究

NEJM丨肺癌，“O藥+化療”新輔助治療顯著改善pCR和EFS

Checkmate-816研究：是一項隨機、開放標簽、國際多中心III期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療用于可切除非小細胞肺癌患者新輔助治療的療效，不論PD-L1表達水平。研究納入初治、可切除IB(≥4cm)至IIIA期（TNM第7版）、ECOG PS 0-1、EGFR敏感突變/ALK融合陰性。入組患者隨機接受新輔助免疫+含鉑雙藥化療或化療（每3周一次，共3個周期），在治療完成后6周內進行手術，術后可繼續選擇輔助化療±放療。主要研究終點為BICR（盲態獨立中心）評估的pCR和EFS（無事件生存期）。

研究設計

研究結果：1）手術治療：與單獨化療組相比，納武利尤單抗聯合化療組的中位手術持續時間更短，微創手術比例更高，全肺切除術比例更低，這些差異在IIIA期患者中更為明顯。兩組患者的R0切除率分別為83.2%和77.8%。2）EFS：在經過至少21個月的隨訪時間后，納武利尤單抗聯合化療組和單純新輔助化療組的中位無事件生存期（EFS）分別為31.6個月和20.8個月（疾病進展、疾病復發或死亡的風險比，HR= 0.63；97.38%CI，0.43-0.91；P= 0.005）。所有亞組的無事件生存期結果顯示納武利尤單抗+化療優于單純化療（圖1B）。另外，IIIA期、PD-L1表達水平≥1%和非鱗NSCLC患者獲益優于IB-II期、PD-L1表達水平

基線特征

EFS

pCR

3）pCR：納武利尤單抗聯合化療組和單純化療組的pCR率分別為24.0%（95% CI，18.0~31.0）和2.2%（95% CI，0.6~5.6）（比值比，13.94；99% CI，3.49~55.75；P

。4）MPR：在MPR率方面，納武利尤單抗聯合化療組同樣優于單純化療組(36.9% vs 8.9%)。對于手術切除和基線時影像學提示有淋巴結受累的患者，納武利尤單抗聯合化療有更高的pCR和MPR率。就影像學降期（疾病分期較基線降低）而言，納武利尤單抗聯合化療亦更優（30.7% vs 23.5%）。5）OS：納武利尤單抗聯合化療組、單獨化療組均未達到中位總生存期（死亡風險比，0.57；99.67% CI，0.30-1.07；P = 0.008）。在第一次預設的期中分析中，總生存期的P 值沒有跨越統計學意義的界限（0.0033）。

安全性：納武利尤單抗聯合化療組、單獨化療組發生了任意級別不良事件分別為92.6%、97.2%，兩組3-4級治療相關不良事件發生率分別為33.5%、36.9%。最常見的3級或4級治療相關不良事件為中性粒細胞減少癥（8.5% vs 11.9%）和中性粒細胞計數減少（7.4% vs 10.8%）。

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新輔助靶向治療

CTONG1103研究

CTONG1103（EMERGING）研究：是一項全國多中心、隨機對照Ⅱ期研究，比較了厄洛替尼和吉西他濱順鉑作為新輔助治療用于ⅢA-N2期EGFR突變陽性NSCLC的療效和安全性，研究自2011年12月起至2017年12月入組結束，歷時6年時間。

來自國內17個中心共計386名患者進行了篩選，最終入組人數72人，隨機分配至新輔助/輔助厄洛替尼（42天新輔助＋1年輔助），和新輔助/輔助傳統化療組（2周期新輔助+2周期輔助），誘導治療后外科醫生評估技術上可切除患者接受手術。研究主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括病理淋巴結降期率、病理完全緩解（pCR）、無進展生存期（PFS）、3年和5年總生存（OS）率、安全性和耐受性。

研究設計

基線特征

先前公布的結果顯示，厄洛替尼對比化療，并沒有顯著提高ORR，兩組新輔助治療的的ORR分別為54.15 vs 34.3%（P=0.092），厄洛替尼對比化療組，可以顯著延長PFS，兩組的中位PFS分別為21.5 vs 11.4個月(HR=0.39，95%CI 0.23~0.67，P

2021年ASCO大會，CTONG1103最終OS數據公布，來自摘要的信息顯示，中位隨訪時間為62.5個月，厄洛替尼組和化療組的中位OS分別為42.2個月和36.9個月（HR=0.83，95%CI 0.47-1.47，P=0.513）。兩組3年的OS率分別為58.6%和55.9%（P=0.819），5年OS率分別為40.8%和27.6%（P=0.252）。在所有既定的亞組分析中，包括年齡、性別、EGFR突變類型均未觀察到兩組的OS存在顯著差異。生存分析發現，患者后續的治療，尤其是靶向治療對OS獲益貢獻最大(HR=0.35，95%CI 0.18-0.70)。

厄洛替尼組患者，后續接受再挑戰EGFR TKI治療的患者(n=15)，ORR為53.3%，疾病控制率（DCR）為93.3%，中位PFS為10.9個月，中位PPS為 21.9個月。在后續隨訪中，未觀察到新的不可預期的嚴重不良事件（SAE）。

研究小結：厄洛替尼作為可切除ⅢA-N2期EGFR突變陽性NSCLC患者新輔助/輔助治療是可行的，且顯示出有前景的OS。在CTONG1103研究中，厄洛替尼組的PFS獲益未轉化為OS獲益。（2021ASCO，8502）

NEOS研究

NEOS研究：之前一項中期的多中心、單臂、二期NEOS研究（ChiCTR1800016948）分析表明，奧希替尼新輔助治療在可切除EGFR突變的NSCLC患者中，具有良好的療效，耐受能力及安全性。本研究納入標準：年齡18-75歲、可切除、分期II-IIIB期（T3-4N2）、EGFR突變肺腺癌患者，給予奧希替尼80 mg/次/天，在術后連續6周治療。主要研究終點是ORR，研究者根據RECIST v1.1來進行評估。次要終點包括安全性、R0切除率、生活質量、主要病理緩解率（MPR）、病理完全緩解（pCR）率和N2期降期率。本研究展示了奧希西替尼新輔助治療的最終療效和安全性結果。

研究結果：從2018年10月17日-2021年6月8日對88例患者進行篩查，最終納入40例患者。在38例完成6周奧希替尼新輔助治療的患者中，ORR為71.1%（27/38）。32例患者接受了手術（50%的視頻/機器人輔助胸腔鏡手術+50％進行開胸手術），并且30例（93.8%）患者行R0切除。28例病理可評估患者中10.7%達到主要病理緩解，包括1例（3.6%）患者達病理完全緩解。13例（46.4%）患者有≥50%的病理緩解。在新輔助治療期間，30例（75%）患者出現治療相關的不良反應，其中3例（8%）為3級，無不良反應導致新輔助治療中斷。

小結：本研究是目前樣本量最大的奧希替尼新輔助治療研究。在新輔助治療中，奧希替尼展現出令人滿意的療效及可耐受的、較好的安全性，有望成為可手術切除的EGFR突變的NSCLC患者的一種有前景的治療途徑。(2022ELCC)

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新輔助放療

01新輔助放化療+手術 vs 新輔助化療+手術

WJTOG9903研究[7]：進行了一項Ⅲa和（或）N2期的新輔助放化療與新輔助化療生存比較的Ⅲ期臨床試驗。該研究共納入60例患者，隨機分為新輔助放化療組和新輔助化療組，化療方案均為紫杉醇+卡鉑。新輔助放化療組和新輔助化療組的中位生存期分別為39.6個月和29.9個月（P=0.397），中位無進展生存期分別為12.4個月和9.7個月（P=0.187），差異無統計學意義。

Pless等研究[8]：一項多中心、前瞻性的Ⅲ期臨床試驗，共納入232例Ⅲa和（或）N2期NSCLC患者，隨機分為新輔助放化療組和新輔助化療組，結果顯示兩組的中位生存期（12.8個月：11.6個月）及總生存期（37.1個月：26.2個月）差異均無統計學意義（P=0.67）。放療技術并沒有為新輔助化療后手術患者帶來生存獲益。

02新輔助放化療+手術vs根治性同步放化療

基于現有研究證據，對于ⅢA-N2期NSCLC患者，根治性同步放化療和新輔助放化療后行根治性手術切除治療相比，療效相仿，均可作為治療選擇。

INT0139研究[9]：入組了429 例ⅢA（pN2）期 NSCLC，所有患者接受了EP方案的同步放化療（45Gy/25 次）后，隨機分配進入手術組或根治性放療組（至61Gy），兩組患者后續都進行 2 個周期的鞏固化療。結果顯示兩組的 OS 相仿（23.6 個月 vs22.2 個月，P=0.24）；手術組具有一定的 PFS 優勢（12.8 個月 vs 10.5 個月，P=0.017）；亞組分析顯示新輔助同步放化療后接受肺葉切除的患者可能具有一定的 OS 優勢（33.6 個月 vs21.7 個月，P=0.002）。

ESPATUE研究[10]：入組246例可切除的ⅢA-N2期和部分選擇性ⅢB期NSCLC患者，所有患者接受3周期順鉑聯合紫杉醇方案新輔助化療后均接受同步放化療（45Gy，1.5Gy/次，同步順鉑+長春瑞濱化療Bid），可手術切除的患者被隨機分組到同步放化療組（推量20-26Gy）和手術組；研究結果顯示全組患者5年生存率為34.1%，根治性同步放化療組和手術組患者5年總生存率分別為40%和44%（P=0.34），兩組無進展生存分別為35%和32%（P=0.75），其中手術組術后pCR率為33%，組間3-4級不良反應發生情況未見顯著差異。

03其他治療模式

非小細胞肺癌，放療系列研究匯總（潛在可手術Ⅲ期）

一項研究[11]：傳統治療中，肺上溝瘤接受放療+手術，完全切除率為50%，5年生存率為30%。一項研究探討了T3~4、N0~1肺上溝瘤NSCLC患者誘導放化療的可行性，104例（95%）患者完成了誘同步放化療（45Gy+EP）。95例符合手術條件的患者中，88例（80%）接受了胸廓切開術，2例（1.8%）術后死亡，83例（76%）完全切除，在61例（56%）切除標本中觀察到病理完全緩解或鏡下微小病灶。所有患者的5年生存率為44％，完全切除者為54%，T3期和T4期之間無差別，病理完全緩解患者的生存時間較有任何殘留病灶的患者更好（P=0.02），疾病進展主要發生在遠端。

潛在預后因素相對風險

手術時機選擇

并非所有接受新輔助治療的NSCLC患者均有手術治療機會，新輔助治療后應對患者進行重新分期，同時綜合評估患者的體力狀況，如身體情況允許，則適當休息后可予擇期手術。

研究顯示新輔助治療后患者多休息3-4周為宜，可改善患者一般情況并使得免疫功能逐漸恢復，增加手術的耐受性并減少并發癥。據報道：過早手術時組織充血水腫明顯，術中滲血較多，術后愈合緩慢；過遲手術則組織粘連嚴重，分離肺血管較為困難，且血管脆性大，易出現術中大出血。

參考文獻

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