西雅圖遺傳學酪氨酸激酶抑制劑tucatinib在美獲優先審查

　　西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理靶向抗癌藥tucatinib的新藥申請（NDA）并已授予優先審查。該NDA尋求FDA批準tucatinib聯合曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），用于在新輔助治療、輔助治療或轉移性疾病中接受過至少三種HER2靶向藥物治療的局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，包括伴有腦轉移的患者。

　　FDA正在根據實時腫瘤學審查（Real-Time Oncology Review，RTOR）和Orbis試點項目對NDA進行審查。根據《處方藥用戶收費法案》（PDUFA），FDA已將目標行動日期定為2020年8月20日。就在最近，西雅圖遺傳學公司也向歐洲藥品管理局（EMA）提交了tucatinib的營銷授權申請（MAA）。

　　tucatinib是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有高度選擇性。就在最近，FDA已授予tucatinib與曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine）聯合用藥方案的突破性藥物資格（BTD），用于接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（pertuzumab）、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治療的局部晚期、不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，包括伴有腦轉移患者。

　　tucatinib NDA和MAA，均基于關鍵性HER2CLIMB臨床試驗的數據。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性藥物對照試驗，在局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌患者中開展，將tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案進行了對比。該試驗入組的患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療，47%的患者在入組研究時存在腦轉移。

　　結果顯示，該試驗達到了無進展生存期（PFS）主要終點：與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱方案表現出更優的療效、將疾病進展或死亡風險顯著降低了46%（HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p＜0.00001）。在中期分析時，該試驗也達到了2個關鍵次要終點。與曲妥珠單抗+卡培他濱治療組相比，tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱治療組的總生存率有所提高、死亡風險降低34%（HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048）。對于基線時有腦轉移的患者，與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱方案也顯示出優越的PFS數據、將疾病進展或死亡風險顯著降低了52%（HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p＜0.00001）。

　　該試驗中，tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥的安全性良好。tucatinib治療組最常見的不良反應包括腹瀉、掌跖感覺喪失性紅（PPE）、惡心、疲勞和嘔吐。與對照組相比，tucatinib治療組的3級或以上不良事件包括腹瀉（12.9% vs 8.6%）、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高（4.5% vs 0.5%）、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（5.4% vs 0.5%）和膽紅素升高（0.7% vs 2.5%）。不需要預防性止瀉藥。導致停藥的不良事件在tucatinib組和對照組均不常見（分別為5.7%和3.0%）。

　　西雅圖遺傳學公司首席醫療官Roger Dansey醫學博士表示：“今天的NDA提交，標志著西雅圖遺傳學公司和tucatinib項目的又一個重要里程碑，同時也標志著局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者、包括有腦轉移和無腦轉移患者的潛在進步。我們期待著在NDA審查過程中與FDA密切合作，目標是將tucatinib盡快帶給患者。”

　　西雅圖遺傳學公司總裁兼首席執行官Clay Siegall博士表示：“FDA受理tucatinib的NDA，標志著為局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者（包括腦轉移患者）帶來創新藥方面向前邁出了重要一步。在整個審查過程中，我們將在與FDA合作，以盡快將這種重要藥物帶給患者。”

tucatinib分子結構式（圖片來源：medchemexpress.cn）

　　HER2是一種生長因子受體，在多種癌癥中過度表達，包括乳腺癌、結直腸癌和胃癌。HER2介導細胞生長、分化和存活。

　　tucatinib是一種研究性、口服生物有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有高度選擇性，對EGFR無明顯抑制作用。EGFR的抑制與顯著的毒性有關，包括皮疹和腹瀉。tucatinib作為單一藥物、聯合化療和其他HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）已顯示出治療活性。對tucatinib聯合用藥開展的臨床研究顯示了系統性和針對腦轉移的活性。此前，tucatinib已被FDA授予治療乳腺癌腦轉移患者的孤兒藥資格。

　　除了HER2CLIMB試驗之外，西雅圖遺傳學公司正在開展另一項III期臨床試驗HER2CLIMB-02，評估tucatinib與T-DM1聯合用藥方案和T-DM1單藥方案治療局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌。此外，該公司還正在開展一項II期臨床試驗MOUNTAINEER，評估tucatinib聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性、RAS野生型、轉移性或不可切除性結直腸癌。