賀福初院士Nature子刊揭示癌癥新機制

　　來自軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所、大連醫科大學等機構的研究人員在新研究中證實，泛素連接酶Smurf1是影響結直腸癌發生發展的一個重要因子，類泛素修飾蛋白Nedd8對癌癥的形成過程中Smurf1的活化起至關重要的作用。相關研究發表在5月13日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。

　　國際著名細胞生物學家、遺傳學家賀福初(Fuchu He)院士和軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所的的張令強(Lingqiang Zhang)教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學、蛋白質組學與生物信息學研究。張令強教授師從賀福初院士，目前的主要方向為泛素連接酶的功能及調控機制，DNA損傷反應與修復的分子機制，以及肝臟重要蛋白質相互作用功能研究等。

　　泛素化是體內蛋白質翻譯后重要修飾之一,是蛋白質降解的信號。泛素連接酶E3是泛素化過程中的關鍵酶之一,介導活化的泛素從結合酶E2轉移到底物, 不同的泛素連接酶作用于不同的底物蛋白,決定了泛素化修飾的特異性.根據結構與功能機制的不同,可將泛素連接酶E3分為HECT家族和RING -finger家族。HECT類泛素連接酶在骨穩態、腫瘤發生、病毒感染等過程中發揮重要功能。

　　Smurf1是HECT類泛素連接酶Nedd4家族的一員，含有N端的C2結構域，中間的WW結構域，和C端的HECT結構域。以往的研究發現，在 C2C12細胞里過表達Smurf1能阻止BMP蛋白信號轉導通路，引起成骨的累積；同時還發現Smurf1能泛素化降解Smad5促進肌細胞的分化。 Smurf1-/-小鼠表型分析表明Smurf1可以通過降解激活的磷酸化形式的MEKK2來抑制動物的骨形成，而且這種抑制作用是隨年齡的增加而更加明顯。Smurf1可通過泛素化降解Rho的降解來調控細胞極性和細胞前突的形成。這些均說明了Smurf1在細胞代謝和腫瘤的調控中占重要的作用。

　　NEDD8是一種能夠對底物蛋白進行修飾的類泛素蛋白。目前已知，NEDD8可通過介導稱為Neddylation的類泛素修飾來調控Cullin-RING E3連接酶的活性，進而參與到細胞周期調控、轉錄與信號傳導等生物學過程。但其與HECT類泛素連接酶關系未見報道。

　　在新研究中，賀福初院士、張令強教授及同事們證實neddylation類泛素化修飾激活了Smurf1。Smurf1與Nedd8及Ubc12發生物理互作，形成了一個Nedd8-硫酯(thioester)中間體，隨后在多個賴氨酸殘基上催化自身neddylation。研究人員證實，這種自 neddylation需要HECT N-裂片(lobe)C426上的一個活性位點。Smurf1蛋白Neddylation有力促進了招募泛素交聯酶E2,提高了Smurf1的泛素連接酶活性。Neddylation調控作用保守存在于人類Smurf1和酵母Rsp5中。

　　此外，研究人員發現在人類結直腸癌中，Smurf1、Nedd8、NAE1和Ubc12水平增高與癌癥進展和不良預后相關。這是國際上首次揭示 Smurf1是促進結直腸癌發生發展，并且導致病人預后差的一個重要因子。這對于幫助臨床判斷結直腸癌的預后，以及研發出臨床治療結直腸癌的抑制劑具有重要的意義。