賽諾菲CD38靶向抗體Sarclisa第二種組合療法獲歐盟批準!

　　賽諾菲（Sanofi）近日宣布，歐盟委員會（EC）已批準CD38靶向抗體藥物Sarclisa（isatuximab），聯合卡非佐米（carfilzomib，Kyprolis?）和地塞米松方案（Kd），用于治療既往已接受過至少一種療法的復發性多發性骨髓瘤（MM）成人患者。在美國監管方面，Sarclisa+Kd方案于2021年3月獲得了FDA批準。

　　值得一提的是，此次是Sarclisa在歐盟獲批治療復發性MM的第2個適應癥，也是在不到一年時間里歐盟第2次批準Sarclisa聯合標準治療方案治療復發性或難治性MM。2020年6月，Sarclisa在歐盟首次獲批，聯合泊馬度胺和地塞米松方案（pom-dex），用于治療既往已接受過至少2種療法（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）并在最后一種治療中被證實疾病進展的復發性和難治性MM成人患者。

　　此次最新批準，基于III期IKEMA臨床試驗的結果。數據顯示，在既往接受過1-3種療法病情復發的MM患者中，與卡非佐米+地塞米松方案（Kd）相比，Sarclisa+卡非佐米+地塞米松（S-Kd）方案治療將無進展生存期（PFS）在統計學上顯著延長、將疾病進展或死亡風險顯著降低47%、并顯示出臨床意義的深度緩解（微小殘留病[MRD]陰性率：29.6% vs 13%）。

　　法國南特大學醫院血液科Philippe Moreau醫學博士表示：“由于多發性骨髓瘤沒有治愈的方法，而且患者經常出現疾病復發，我們必須堅持尋求額外的治療方案。近30%接受Sarclisa方案治療的患者實現了深度緩解。這種新的治療方案有潛力成為復發性多發性骨髓瘤患者的標準治療方案，使患者在疾病進展的早期有了另一種治療選擇。”

　　賽諾菲腫瘤和兒科創新全球開發負責人Peter Adamson表示：“歐盟批準Sarclisa與卡非佐米和地塞米松（Kd）方案聯合治療，意味著歐洲的多發性骨髓瘤患者現在可以接受Sarclisa與2種標準治療方案聯合治療結合。卡非佐米和地塞米松聯合用藥方案（Kd）代表著一個重要的標準護理。3期IKEMA試驗的結果表明，在該方案中加入Sarclisa可將疾病進展或死亡風險降低近一半，這一發現為此次重要的歐盟批準奠定了基礎。”

　　IKEMA（NCT03275285）是一項隨機、多中心、開放標簽III期臨床試驗，在16個國家的69個臨床中心入組了302例復發和/或難治性多發性骨髓瘤（MM）患者，這些患者先前接受過1-3種抗骨髓瘤療法。試驗期間，Sarclisa通過靜脈輸注，劑量為10mg/kg，每周一次持續四周，之后每隔一周輸注一次，卡非佐米劑量為20/56mg/m2每周兩次，治療期間使用標準劑量的地塞米松。IKEMA試驗的主要終點是無進展生存期（PFS）。次要終點包括總緩解率（ORR）、很好的部分反應或更好反應（≥VGPR）、微小殘留病（MRD）、完全緩解率（CR）、總生存期（OS）和安全性。

　　結果顯示，該研究達到了主要終點：與Kd組（n=123）相比，S-Kd組（n=179）疾病進展或死亡風險降低47%（HR=0.531，99%CI:0.318-0.889，p=0.0007）、PFS顯著延長（中位PFS：未達到 vs 19.15個月）。與Kd相比，S-Kd方案在多個亞組中均顯示出一致的治療效果。

　　次要終點方面：S-Kd組與Kd組在ORR方面沒有統計學顯著差異（86.6% vs 82.9%；p=0.1930）。S-Kd組完全緩解率（CR）為39.7%、Kd組為27.6%。S-Kd組VGPR為72.6%、Kd組為56.1%。S-Kd組MRD陰性完全緩解率為29.6%、Kd組為13%，表明S-Kd組有近30%的患者采用下一代測序在1/100000敏感度下檢測不到多發性骨髓瘤細胞。在中期分析時，總生存期（OS）數據尚不成熟。

　　該研究中，Sarclisa的安全性和耐受性與在其他臨床試驗中觀察到的Sarclisa的安全性特征一致，沒有觀察到新的安全信號。

　　多發性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液癌癥，全世界每年新診斷病例超過13萬例。在歐洲，每年確診約3.9萬例；在美國，每年確診約3.2萬例。盡管有可用的治療方法，MM仍然是一種無法治愈的惡性腫瘤，與患者的嚴重負擔相關。由于MM無法治愈，大多數患者最終都會復發，對目前可用的療法不再有治療應答。復發性MM是指癌癥在治療或緩解期后復發。難治性MM是指癌癥對治療沒有反應或不再有反應。

　　Sarclisa的活性藥物成分isatuximab是一種IgG1嵌合單克隆抗體，靶向漿細胞CD38受體的特定表位，能夠觸發多種獨特的作用機制，包括促進程序性腫瘤細胞死亡（凋亡）和免疫調節活性。CD38在多發性骨髓瘤（MM）細胞上呈高水平表達，是MM和其他惡性腫瘤中抗體治療的細胞表面受體靶標。在美國和歐盟，isatuximab均被授予了治療復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）的孤兒藥資格。目前，賽諾菲也正在評估isatuximab治療其他血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力。

　　2020年3月，Sarclisa獲得美國FDA批準，聯合泊馬度胺和地塞米松（pom-dex），用于既往已接受過至少2種療法（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）的RRMM成人患者。2020年6月初，Sarclisa聯合pom-dex方案也獲得了歐盟委員會（EC）的批準。

　　Sarclisa是強生重磅CD38靶向藥物Darzalex的第一個直接競爭對手，后者于2015年上市，適應癥涵蓋1-4線用藥，已成為臨床基石療法，2020年全球銷售額達到41.9億美元，較上一年增幅達39.8%。華爾街投資銀行Jefferies分析師預計，Sarclisa上市后的年銷售峰值將突破10億美元。

　　當前，賽諾菲正在推進多項III期臨床研究，評估isatuximab聯合目前可用的標準療法，用于治療RRMM患者或新診斷的MM患者。MM是第二種最常見的血液系統惡性腫瘤，在全球范圍內，每年患病人數超過138萬。對于大多數患者而言，MM仍然無法治愈，因此該領域存在著顯著的未滿足醫療需求。