非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變相關影像學進展

　　肺癌是世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近年來我國肺癌發病率逐年上升，居我國癌癥死亡率的首位，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancers，NSCLC）占肺癌的80%以上，且大多數患者就診時已處于晚期。對多數患者而言，傳統手術治療、放療及化療臨床治療效果較差。隨著分子生物學的發展及靶向治療的進展，針對肺癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的靶向治療取得了巨大的臨床效果，研究證實酪氨酸激酶抑制劑能夠顯著延長患者的無進展生存期。因此，判斷EGFR突變狀態對肺癌靶向治療有著至關重要的意義。同時影像技術和影像手段迅猛發展，影像學與肺癌臨床診斷聯系日益密切，不斷有新的影像技術應用于肺癌基因檢測。本文主要對近年來EGFR突變的影像進展進行綜述。

　　1.EGFR及其突變

　　EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族，是一種跨膜蛋白，由細胞外配體結合域、疏水跨膜結構域和細胞內酪氨酸激酶結構域3個部分組成，通過與配體結合反應，導致其細胞內酪氨酸激酶磷酸化、下游信號通路激活與適配器分子相互作用，從而參與細胞的增殖、分化、血管形成及轉移。EGFR基因突變主要發生在編碼細胞內酪氨酸激酶結構域的18-21外顯子，最常見的突變為19外顯子的缺失性突變和21外顯子的L858R點突變。EGFR特定位點的突變表達后，可不依賴于配體的結合，直接激活細胞內酪氨酸激酶自動磷酸化，啟動下游信號轉導通路，導致腫瘤的發生。

　　2.NSCLC EGFR突變與臨床病理關系

　　2012年美國臨床腫瘤學會會議上報道，EGFR是亞洲地區NSCLC，尤其是肺腺癌最常見的驅動基因。同時大量研究表明，EGFR突變與患者性別、種族、吸煙、病理類型有關，在東方人群、女性、非吸煙、腺癌的患者中變異發生率較高。此外，凌云等關于EGFR突變與腫瘤分化程度的關系研究表明，高中分化腫瘤的突變率高于低分化腫瘤。

　　3.肺癌EGFR基因突變的檢測現狀

　　肺癌組織學標本檢測是最早的驅動基因檢測標本類型，其特異性及靈敏性遠高于其他類型標本，常作為其他標本對比檢測結果的金標準。肺癌組織學標本獲得依賴手術、支氣管鏡或穿刺等有創手段，且部分病灶所處部位不理想，難以取得標本，實際臨床中僅不到30%的患者能夠通過手術獲得足夠的組織標本。由于肺癌的高度隱匿性，部分確診肺癌需依賴惡性胸腔積液或支氣管鏡下灌洗液。

　　Ellison等對肺癌細胞的EGFR突變進行檢測，總體敏感度僅20%～70%。針對惡性胸腔積液，尚無統一的檢測標準。腫瘤患者外周血檢測循環腫瘤細胞及其DNA、RNA、蛋白質等手段稱為“液體活檢”，取材方便，具有廣闊的發展前景。但目前研究尚淺，且存在較大爭議，仍需大量的實驗研究證實。目前臨床上NSCLCEGFR基因突變的檢測存在諸多不足，因此需要影像檢測手段獲取更多有效信息，幫助臨床鑒別EGFR突變情況。

　　4.NSCLC EGFR基因突變相關影像學進展

　　近年來，國內外對NSCLCEGFR突變的影像學方法研究較少，且主要集中在CT征象、CT灌注成像研究上。隨著能譜技術的發展和廣泛應用，其具有物質分離及單能量成像等諸多優勢，可替代傳統的CT掃描技術，獲得更多的組織學信息。

　　4.1EGFR突變與CT征象研究

　　Rizzo等通過研究285例NSCLC患者病灶的影像特征與基因突變的關系，結果顯示EGFR基因突變與空氣支氣管征、胸膜凹陷征、非吸煙女性、小病灶、不伴纖維化相關。李峻等研究表明，CT征象中深分葉征、棘突征、縱隔淋巴結轉移及強化與周圍型NSCLC的EGFR的過量表達相關。國內外學者對NSCLC的EGFR突變CT征象的研究結論存在差異，原因可能與影像征象無統一標準有關。

　　4.2EGFR突變與CT灌注成像的研究

　　CT灌注成像通過注射對比劑對同一層面連續掃描，獲得該層面每一像素的TDC，反映對比劑在器官內的濃度，間接反映器官血流灌注情況。EGFR突變與CT灌注參數相關性研究如下：EGFR突變—EGFR活性↑—血管內皮生長因子產生、微血管密度（microvessl density，MVD）生成↑—反映血流的灌注參數↑。劉愷研究發現，EGFR突變型患者灌注參數血流量、血容量較野生型患者高。目前該方向研究少，尚未有定論，需更多的病例加以驗證。

　　4.3EGFR突變與能譜CT相關研究

　　CT能譜成像利用高低管電壓的瞬時切換，得到一系列相應能量水平的CT圖像。能譜CT的單能量圖像可明顯消除硬化偽影及CT值漂移，提高圖像質量、SNR及對比噪聲比，進而優化腫瘤細微結構的顯示。此外，能譜CT還能利用物質的衰減特性，將任何組織或結構通過2種基物質產生相同的衰減效應來表達，表現為2種基物質的密度圖，此過程稱為物質分離。能譜CT通過物質分離技術實現物質的定量分析，完成了CT值的單參數成像向多參數成像轉變。能譜CT可獲得的常規參數包括標準碘濃度值、能譜曲線斜率、有效原子序數、不同keV下的CT值等。Wang等研究表明，肺炎與肺惡性腫瘤的碘濃度值、能譜斜率曲線、40keV的CT值存在顯著差異。

　　Yang等研究顯示，NSCLC轉移淋巴結較非轉移淋巴結動脈期、靜脈期的能譜曲線斜率明顯增高，且動脈期差異更明顯。邴晶研究表明，肺癌能譜CT的碘基質與CD105標記的MVD直接相關。因此，筆者認為EGFR突變導致的MVD增高可通過能譜CT參數反映，這與周航報道的標準碘含量、能譜曲線斜率與EGFR表達密切相關相符。由于能譜成像技術與EGFR突變研究例數有限，仍需進一步研究證實。

　　4.4EGFR突變與PET-CT相關研究

　　PET-CT利用18F-FDG檢測NSCLCEGFR突變狀態已成為近10年來分子影像學研究的熱點，實現了基因、蛋白質表達與實時影像相融合，成為一種重要的在體檢測技術。近年來，PET-CT分子標記顯像劑得到進一步發展，研究表明18F標記的吉非替尼較常規顯像劑18F-FDG診斷EGFR表達有更好的特異性，對EGFRTKI臨床應用有指導性意義。Pyo等對小鼠的實驗結果顯示，64Cu-rEgA復合物對EGFR表達腫瘤的特異性和快速攝取，可能成為PET針對EGFR表達的新型顯像劑。

　　4.5EGFR突變與MRI相關研究

　　近年來，MRI快速成像序列迅速發展，胸部MRI掃描已經初步開展，其組織分辨力高、可多參數、多功能成像。目前，DWI對預測EGFR突變型與野生型肺癌化療療效已有初步研究。

　　5.不足和展望

　　目前，針對NSCLCEGFR基因突變的臨床應用已取得很大進展，包括特異性靶向藥物治療的敏感性及治療效果，腦轉移患者的治療、預后分析等，但對肺癌EGFR基因突變狀態尚無統一完善的檢測手段。CT作為一種常規的肺癌影像學檢測手段，現階段研究主要集中在肺癌EGFR突變的CT征象，國內外尚無統一的評價標準，且研究結論尚有爭議，因此，目前臨床意義有限。

　　CT能譜成像、CT灌注成像作為新興的影像技術，解決了常規CT存在的許多問題，但定量分析EGFR突變狀態有待進一步研究證實。PET-CT在基因蛋白表達的檢測領域，尤其是EGFR突變狀態檢測方向技術逐漸成熟，并不斷涌現出新興的顯像方法，其將發揮越來越大的作用。DWI、動態對比增強MRI等技術對EGFR突變狀態研究尚淺，其研究價值有待證實。

　　近年來，影像組學作為一門新興的研究方法，利用自動化算法從影像的ROI內提取出大量的特征信息作為研究對象，并進一步采用多樣化的統計分析和數據挖掘方法提取關鍵信息，獲取病變的本質特征。該研究方法已逐步應用在惡性腫瘤病變基因突變領域，Gevaert等利用該模型對NSCLCEGFR突變狀態預測已有初步研究。綜上所述，影像技術的不斷發展，尤其是影像組學和分子影像學日漸成熟，進一步加深了影像學與分子生物學的聯系，推動了影像學與臨床相結合，可為臨床提供更多的信息，同時影像技術也將在基因突變領域發揮更大的作用。