Cell子刊：通用型LYTAC平臺，用于腫瘤免疫治療

　　蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），依靠將泛素連接酶招募到細胞內的目標蛋白上，通過蛋白酶體機制促進對致病蛋白的降解，使許多“不可成藥”蛋白成為治療靶點。迄今已有數十種PROTAC藥物進入臨床試驗階段。

　　與PROTAC類似，科學家們還開發出了自噬體靶向降解嵌合體（AUTAC）、溶酶體靶向降解嵌合體（LYTAC）和核糖體靶向降解嵌合體（RIBOTAC）。PROTAC和AUTAC主要靶向胞內蛋白，而LYTAC通常專注于捕獲分泌蛋白和膜相關蛋白并進行降解，例如生長因子、疾病相關受體和細胞因子等，這些蛋白質約占人類蛋白質組的40%，是許多疾病的重要治療靶點。

　　然而，與與PROTAC相比，LYTAC在設計、開發和靶向方面仍然存在挑戰，急需設計和改進LYTAC技術，以提高其在疾病治療中的有效性和功能性。

　　2024年2月2日，云南農業大學周合江助理研究員、國家納米科學中心聶廣軍研究員等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發表了題為：Anti-tumor immunotherapy using engineered bacterial outer membrane vesicles fused to lysosome-targeting chimeras mediated by transferrin receptor 的研究論文。

　　該研究開發了轉鐵蛋白受體（TfR）介導的溶酶體靶向降解嵌合體（TfR-LYTAC），并將其與細菌外膜囊泡（OMV）表面連接，開發了一個遞送平臺——OMV-LYTAC。

　　將LYTAC對PD-1/PD-L1通路的抑制和細菌OMV的免疫激活作用相結合，能夠顯著抑制了體內的腫瘤生長。

　　更重要的是，該蛋白靶向降解平臺具有模塊化和通用性，可用于靶向降解各種膜蛋白和細胞外蛋白，只需更換靶向蛋白的配體即可。

　　該研究設計了一種基因工程轉鐵蛋白受體（TfR）介導的溶酶體靶向降解嵌合體（TfR-LYTAC），它可以通過TfR介導的內吞作用有效地內化，并在培養細胞中靶向PD-L1進行溶酶體降解，但由于短半衰期和腫瘤靶向性不佳，在體內無法實現。研究團隊通過將TfR-LYTAC融合到細菌外膜囊泡（OMV）表面，開發了一個遞送平臺——OMV-LYTAC。

　　經過工程改造的OMV-LYTAC，將LYTAC對PD-1/PD-L1通路的抑制和細菌OMV的免疫激活作用相結合，顯著抑制了體內的腫瘤生長。

　　該研究提供了一種模塊化和簡單的遺傳策略用于溶酶體靶向降解，以及用于體內腫瘤靶向的遞送平臺，為使用TfR-LYTAC系統靶向和降解細胞外蛋白鋪平了道路。

　　近年來，蛋白質靶向降解領域得到了爆發式增長。溶酶體靶向降解嵌合體（LYTAC）代表了其中一種新方法，通過溶酶體途徑誘導細胞外蛋白和膜蛋白的降解。但這種策略面臨著復雜的化學合成和有效遞送方面的重大挑戰。

　　周合江、聶廣軍團隊開發了基因編碼的模塊化LYTAC平臺，能夠通過回收轉鐵蛋白受體（TfR）和靶向蛋白的招募來降解膜相關蛋白。TfR的持續自我更新能力支持蛋白質穩態，確保TfR在介導目標蛋白降解中的長效性。理論上，這種TfR-LYTAC介導的降解系統可以應用于各種膜蛋白和細胞外蛋白，只需更換靶向蛋白的配體即可。因此，這種降解平臺是通用且多功能的。