肝臟miR378調控血清總膽固醇的作用及機制

　　中國科學院上海營養與健康研究所研究員應浩研究組在Theranostics上，合作發表了題為Hepatic miR-378 modulates serum cholesterol levels by regulating hepatic bile acid synthesis的研究論文，并申請了兩項ZL。該研究揭示出肝臟miR-378調控血清總膽固醇水平的作用及機制，為治療高膽固醇血癥的治療提供了新靶點。

　　甲狀腺激素具有較強的降膽固醇作用，揭示其調控膽固醇代謝的作用機制有助于找到治療高膽固醇血癥的新策略。科研人員利用microarray篩選了小鼠肝臟中受甲狀腺激素調控的microRNAs，發現miR-378受甲狀腺激素正向調控。功能研究發現，在小鼠肝臟中過表達miR-378能夠顯著降低血清總膽固醇水平。利用RNA-seq及生信分析，發現miR-378能夠調控膽汁酸合成經典途徑和旁路途徑中關鍵酶CYP7B1，CYP8B1和CYP27A1的表達。利用UFLC-MS進一步證實miR-378能同時增強膽汁酸合成的經典途徑和旁路途徑，增加膽囊和糞便中膽汁酸水平。研究結果提示，miR-378可通過增加肝臟膽固醇向膽汁酸的轉化及外排，加快體內膽固醇的清除，進而降低血清總膽固醇水平。機制研究發現，膽汁酸合成負調控因子MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝臟中敲減MAFG可模擬肝臟過表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用，而在肝臟中過表達MAFG可以逆轉過表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。研究結果提示，肝臟MAFG介導了miR-378對小鼠膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。該研究還利用敲除miR-378的小鼠和肝臟特異性適度表達miR-378的小鼠，驗證了肝臟miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用及機制。研究還表明，只需上調肝臟miR-378的水平兩倍（處于正常生理波動范圍），就能讓小鼠維持較低的血清總膽固醇水平，并抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。該研究闡明了由miR-378/MAFG介導的甲狀腺激素對肝臟膽汁酸合成的調控網絡（圖1），提高了對甲狀腺激素復雜調控作用的認識水平。

　　中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生孫超和劉威為論文共同第一作者，應浩和復旦大學附屬中山醫院副主任醫師蔣晶晶為論文共同通訊作者。研究工作得到中國科學院上海營養與健康研究所研究員丁秋蓉、多維組學數據平臺高級工程師馮華，復旦大學教授劉赟、天津醫科大學教授房中則和北京大學教授姜長濤的支持，以及中科院遺傳與發育生物學研究所、分子細胞科學卓越創新中心和武漢大學脂代謝領域有關專家的幫助。研究工作得到國家自然科學基金委員會、中科院戰略性先導科技專項，科技部國家重點研發計劃和上海市浦江人才計劃等的支持。

受TH調控的肝臟miR-378調節膽固醇和膽汁酸代謝的作用機制