基因突變概述（二）

  （二)移碼突變

　　移碼突變（frame-shift mutation)是指DNA鏈上插入或丟失1個、2個甚至多個堿基（但不是三聯體密碼子及其倍數)，在讀碼時，由于原來的密碼子移位，導致在插入或丟失堿基部位以后的編碼都發生了相應改變。移碼突變造成的肽鏈延長或縮短，取決于移碼終止密碼子推后或提前出現。（圖3－11)

　　（三)整碼突變

　　如果在DNA鏈的密碼子之間插入或丟失一個或幾個密碼子，則合成的肽鏈將增加或減少一個或幾個氨基酸，但插入或丟失部位的前后氨基酸順序不變，稱為整碼突變（codon mutation)或密碼子插入或丟失（codon insertion or deletion)(圖3－11)。

　　（四)染色體錯誤配對不等交換

　　染色體錯誤配對不等交換（mispaired synapsis and unequal crossing-over)減數分裂期間，同源染色體間的同源部分發生聯會和交換，如果聯會時配對不精確，會發生不等交換，造成一部分基因缺失和部分基因重復。這種突變常用解釋大段多核苷酸的丟失和重復（圖3－21)。

　　三、調控基因突變對結構基因表達的影響

　　所有細胞都是全能核（攜帶全部遺傳信息，但不是全部基因都有活性，所以必定有一種抑制某些基因活笥和啟動另一些基因活性的機制。對于基因調控機制1961年Jacob與Monod對大腸桿菌的研究提出了乳糖操縱子假說（Lac operon hypothesis)，認為基因的作用單位是操縱了（operon)，它由一個操縱基因和相鄰的結構基因構成，它們按一定的線性順序排列，并產生一系列相關的酶。操縱基因可以啟動全組結構基因的活性，但它又被調節基因激活或抑制。調節基因能合成一種物質（阻遏物)，能抑制操縱基因，當調節基因起作用時，有關的結構基因不合成蛋白質，只有在阻遏物被一種特殊代謝物（誘導物)滅活后，調節基因在關閉的情況下，結構基因才起作用。真核細胞的基因調控還未完全闡明。如果這一模式能應用在人類，即假設有不止缺乏一種相關酶的那些遺傳病，有可能是由于調控系統基因突變的結果。又如有些酶活性缺乏或增加，或蛋白質合成量有改變，但從結構基因水平并未發現有任何堿基改變，這樣推測突變可能發生調控基因部分，例如腺苷脫氨酶（adenosine deaminase,ADA)遺傳性酶活性過高（相當于正常45－70倍)可引起溶血，但該突變酶結構沒有改變，而轉錄的mRNA大大增多，故認為是調控基因突變的結果。又如Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型，表現為先天性黃疸，為肝葡萄糖醛酰轉移酶缺乏，血中非結合膽紅素增高。如用苯巴比妥可誘導此酶活性升高，黃疸消失，故認為此病可能是調節失控所致。

　　如果調節基因突變失去活性，基因不再被控制，結果蛋白質合成就會增加。在雜合子中，由于同源染色體上的正常調節基因所產生的阻遏物足夠抑制兩條染色體上的蛋白質合成，所以只有在純合子才表現出來。另一種情況是，由于調節基因發生突變，合成了異常的阻遏物，它不能被誘導物所滅活，導致蛋白質合成減少。由于阻遏物是可以擴散的，它將有可能在同源染色體上起作用，因此雜合子即可表現出來。因此，盡管一般認為，遺傳性代謝缺陷是由于結構基因突變造成的，但應考慮到調控基因突變也可引起表型相同的遺傳病。近年來分子遺傳學的發展，已從DNA順序的改變證明了這一點，例如地中海貧血有些突變就發生在調控基因部分。

　　四、基因突變的后果

　　根據基因突變對機體影響的程度，可分為下列幾種情況：

　　1．變異后果輕微，對機體不產生可察覺的效應。從進化觀點看，這種突變稱為中性突變。

　　2．造成正常人體生物化學組成的遺傳學差異，這樣差異一般對人體并無影響。例如血清蛋白類型、ABO血型、HLA類型以及各種同工酶型。但在某種情況下也會發生嚴重后果。例如不同血型間輸血，不同HLA型間的同種移植產生排斥反應等。

　　3．可能給個體的生育能力和生存帶來一定的好處。例如，HbS突變基因雜合子比正常的HbA純合子更能抗惡性瘧疾，有利于個體生存。

　　4．產生遺傳易感性（genetic susceptibility).

　　5．引起遺傳性疾病，導致個體生育能力降低和壽命縮短，這包括基因突變致蛋白質異常的分子病及遺傳酶病。據估計，人類有50000個結構基因，正常人的基因座位處于雜合狀態的可占18％，一個健康人至少帶有5－6個處于雜合狀態的有害突變，這些突變如在純合狀態時就會產生有害后果。

　　6．致死突變，造成死胎、自然流產或出生后夭折等。