（封面圖片：肝臟特異性基因Irs1、Irs2雙敲除的基因分析。背景為熱圖，基因表達數據用點表示，紅、黃、藍色點分別表示高、中、低值。左側為對照小鼠，右側為基因敲除后的小鼠，后者表現出發育延遲。圖片提供：Dong等）
在肝臟中，胰島素受體底物（insulin receptor substrate Irs）1、2，以及Foxo1胰島素信號對于維持身體營養平衡至關重要。在2008年7月2日出版的《細胞—代謝》（Cell Metabolism）上，來自美國和日本的研究小組分別發表研究結果，文章中科學家表示，他們利用肝臟特異性基因敲除技術，分別找到了Irs1、Irs2以及Foxo1所起的作用。
Irs負責調節胰島素的代謝作用。來自日本的研究小組發現，肝臟Irs1和Irs2在調節葡萄糖平衡過程中的作用方式完全不一樣。其中與Irs2相關的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性在禁食狀態下增加，在進食后迅速達到峰值，接著快速下降。而與此不同，和Irs1相關的PI3K活性在進食數小時后才開始上升，接著達到峰值。以上研究結果表明，Irs2主要在禁食以及進食后短時間內起作用，而Irs1則主要作用于進食之后。事實上，肝臟特異性Irs1敲除的小鼠在禁食階段無法表現出胰島素抵抗，但是能在進食后表現出胰島素抵抗。相反的，lrs2敲除的小鼠則只能在禁食階段表現出胰島素抵抗。因此，研究小組提出，在禁食和進食過程中，肝臟胰島素信號的Irs1和Irs2之間存在動態接替。
插頭轉錄因子（forkhead transcription factor） Foxo1主要調節與代謝以及抗壓性相關基因的表達。為了確定Foxo1在肝臟胰島素抵抗代謝失調中所起到的作用，來自美國的研究小組中斷了缺乏Irs1和Irs2的小鼠（DKO小鼠）體內Foxo1的表達。DKO小鼠體型很小，并且患有糖尿病。針對DKO肝臟的轉錄組（transcriptome）的分析發現一些與生長及代謝相關的基因表達受到擾動，其中包括Ppargc1a和Igfbp1表達的增加，以及葡萄糖激酶、Srebp1c、Ghr、Igf1表達的降低。對DKO小鼠特異性去除Foxo1將幫助轉錄組正常化，并使對進食的反應部分恢復，血糖和胰島素濃度，以及體型都能接近正常。以上結果證實Foxo1與嚴重肝胰島素抵抗中的高血糖癥有關，并且Irs1/2-PI3K-Akt-Foxo1胰島素信號通路是主要負責肝臟葡萄糖平衡的胰島素調節以及身體生長的路徑。（科學網 何宏輝/編譯）
（《細胞—代謝》（Cell Metabolism），Vol 8, 49-64, 02 July 2008，Naoto Kubota,Takashi Kadowaki）
（《細胞—代謝》（Cell Metabolism），Vol 8, 65-76, 02 July 2008，Xiaocheng C. Dong, Morris F. White）
更多閱讀（英文）
《細胞—代謝》論文摘要1
《細胞—代謝》論文摘要2
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