中山大學腫瘤防治中心將研發鼻咽癌疫苗

廣東中大腫瘤防治中心有全球最大的鼻咽癌標本庫，標本多達10萬份，工作人員在處理血液樣本。

←EB病毒。

曾益新院士。

　　開篇語

　　創新是推動國家與民族向前發展的重要力量。十八大以來，以習近平同志為總書記的黨中央提出了創新驅動發展戰略。廣東省委十一屆四次全會上，中共中央政治局委員、省委書記胡春華作出明確部署，將創新驅動發展戰略作為推動廣東經濟結構調整和產業轉型升級的核心戰略。

　　在這個核心戰略中，廣東科學家發揮著重要作用，他們站在“智高點”，為創新驅動提供智力和技術支持。從今天起，南都推出廣東科學家智高點系列報道，集中展示他們在科學前沿的新發現。

　　悶熱午后，蟬鳴不斷。一陣鈴聲攪動惱人的暑氣，聽了電話那頭的檢測結果，李華(化名)覺得整個人涼快起來，禁不住感慨：“終于可以睡個好覺了。”這名湖南中年男子此前幾乎跑遍湖南大醫院。因患有慢性鼻炎，近來又出現頭痛等癥狀，他懷疑自己得了鼻咽癌，大半年都睡不好，最后醫生建議他到廣州做鼻咽癌風險預警芯片。

　　7月5日，李華的檢測報告出爐，風險評估綜合得分不到1分。得知自己患鼻咽癌的可能性不到萬分之一，他心頭的魔障消散無蹤。

　　鼻咽癌別名“廣東瘤”，這一病名被提出已經142年。全球80%的鼻咽癌病例發生在中國，尤其是華南地區的廣東等省份。今年鼻咽癌風險預警芯片面世，讓科學預測鼻咽癌成為可能。開發這個芯片的中山大學腫瘤防治中心團隊，正謀劃一件大事——啟動鼻咽癌疫苗的研制。這意味著，廣東科學家們對鼻咽癌長達半世紀的圍剿進入全新階段。

　　測基因

　　預警芯片前移阻擊“陣線”

　　在以閔華慶教授為代表的老前輩研究基礎上，曾益新院士課題組對鼻咽癌進行了大樣本、全方位、多層次系統的病因學研究，歷時5年，預警芯片終于成功問世。目前為止已檢測的100多人中，發現了5例高危個體、10多例中危個體。

　　如果說李華有點杯弓蛇影，那么來自廣東的張霞(化名)恐慌得更有根據。眼看兄弟姐妹接連罹患鼻咽癌，她非常恐懼，經常主動去做鼻咽部活檢和M R (磁共振)。每次活檢都要夾取一小塊組織，這并不好受。直到做鼻咽癌風險預警芯片得出低危結果，她才放下心中大石，她的基因并非高風險易感型，意味著她脫離了家族遺傳的魔咒。

　　自今年3月鼻咽癌風險預警芯片投用以來，大約有20 %的患者像李華、張霞一樣，抱著消除顧慮的目的而來。該項檢測最主要的作用是提早發現腫瘤萌芽，甚至避免發病。目前為止已檢測的100多人中，發現了5例高危個體、10多例中危個體。

　　鼻咽癌風險預警檢測并不復雜，大多只要2毫升唾液，歷經實驗室4道流程：提取DNA、檢測DNA質量、配制試劑及上機檢測、數據分析及分值綜合評估，風險評分就出爐。對低危、中危、高危人群及患者的不同情況，醫生會給出具體解讀和建議。

　　進行芯片檢測的實驗室地址在廣州越秀區建設六馬路青菜崗21號大院5號樓4樓———中山大學腫瘤防治中心的預防醫學部，阻擊鼻咽癌的新“戰場”。

　　這里曾是交通醫院舊址，4年前整體移交給中大腫瘤防治中心。當時醫院臨床用房非常緊張，很多科室得租用空軍醫院的床位，這3棟小紅樓顯得尤為搶手。不少職工還記得，當時醫院打算在這里成立預防醫學部，這一計劃在當年的職工大會上引起爭議。

　　“一些醫生提出希望能用在臨床上，緩解一床難求的情況。”當時的院領導們在職代會上耐心說服職工，提出腫瘤醫學工作重心要往前移，從偏重于“治”轉變到“防治”并重，最終獲得職工代表多數人同意。

　　鼻咽癌預防如此受重視，是有原因的。因為鼻咽癌病變位置非常隱蔽，患者難以發現，臨床上70%的病人發現時已經是中晚期，如果能早期發現，五年生存率可達90%以上。因此，早預防、早發現、早治療成為中大腫瘤防治中心鼻咽癌團隊的核心目標。

　　鼻咽癌風險預警芯片正是他們多年努力的結晶。在以閔華慶教授為代表的老前輩研究基礎上，曾益新院士課題組對鼻咽癌進行了大樣本、全方位、多層次系統的病因學研究，近年相繼發現一些鼻咽癌易感基因點位，并確認人類白細胞抗原(H L A )基因與鼻咽癌發病風險有關，確立了11個和鼻咽癌發病密切相關的基因位點和1個E B病毒亞型位點，為鼻咽癌風險預警打下基礎，歷時5年，預警芯片終于成功問世。

　　現在芯片檢測價格為900多元。中大腫瘤防治中心分子診斷科主任及防癌體檢中心主任邵建永教授表示，他們正努力降低費用，希望未來降到500元左右。

　　探環境

　　5年收集2000病例對照尋找病因

　　科學家們除了阻擊鼻咽癌本身，還在阻擊與鼻咽癌相關的歧視。患了鼻咽癌是不是就滿嘴EB病毒，還會傳染給他人呢？賈衛華團隊牽頭進行的一項歷經3年的對照研究發現，鼻咽癌病人口腔內的EB病毒數量比對照組的健康人群還少。

　　鼻咽癌發病除了遺傳基因和病毒感染，還有環境因素，包括生活方式、飲食習慣等。要想有所突破，就要依靠流行病學研究。

　　廣東科學家建立的鼻咽癌流行病學研究隊伍，即便在全球范圍內也是最強大的鼻咽癌科研隊伍之一。曾益新院士、曾毅院士與美國哈佛大學聯合申請到N IH (美國國立衛生研究院)項目，組織了大型的鼻咽癌病例對照尋找病因的研究。

　　該項目被稱為“基因-環境-EB病毒交互作用與鼻咽癌發病的關系研究”，2008年啟動，歷時5年，收集了2000例病例以及2000例對照。團隊在廣西、廣東搜集了病人和對照組廣泛的材料，包括血液、口水、頭發、指甲，問卷調查包括職業、飲食習慣、體重、婚育、疾病狀況等一系列生活及環境因素。

　　該項目已經進入數據清理階段，下一步將進行遺傳、病毒、環境等多方交互作用的分析。“它們是怎么交互作用的？是1+1=3，還是=7、8或20？”中大腫瘤防治中心腫瘤預防研究室主任曹素梅介紹，最終目的是希望能具體分析到例如經常吃咸魚在病因里占多大比例，畫出一個清晰的網絡圖譜，把癌變的每個步驟環節變化梳理清楚。

　　如此高水平的國際合作在改革開放前還很少見。上世紀70年代，鼻咽癌研究進入國際科學家視野，法國、瑞典等國科學家與高發地區香港的團隊合作。在內地，曾擔任中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所院士實驗室主任的中科院院士曾毅1973年開始進行“鼻咽癌與EB病毒關系”的研究。

　　時隔30多年，圍剿鼻咽癌的主戰場已經轉移到了廣東。中大腫瘤防治中心就有全球最大的鼻咽癌標本庫，多達十萬份。這是一個集全中心鼻咽癌研究團隊合力建成的研究平臺，從1997年開始建設，積累了18年，成為鼻咽癌科研的基石。

　　標本庫位于中大腫瘤中心大樓，里面有很多“冰箱”，這些“冰箱”名叫細胞凍存器。最珍貴的鼻咽癌標本保存在-170℃的細胞凍存器里，以便讓細胞保持活性。這里有最先進的全自動化核酸提取工作站，一個技術人員2小時就能提取96個樣本進行全自動核酸定量和分裝，普通人工操作一天一般只能處理數十個樣本。

　　標本庫的負責人是今年年初剛榮膺第11屆中國青年女科學家獎的賈衛華，她的研究方向之一就是腫瘤分子流行病學。

　　2012年，賈衛華團隊和曾木圣團隊也對環境因素、EB病毒與鼻咽癌三者間的關系進行聯合攻關，發現吸煙不僅增加鼻咽癌發病風險，而且能夠促進EB病毒激活，并提出了一條新的鼻咽癌病因學通路：吸煙通過激活EB病毒協同導致鼻咽癌的發生。

　　科學家們除了阻擊鼻咽癌本身，還在阻擊與鼻咽癌相關的歧視。

　　賈衛華發現一個很有意思的現象，在廣東鄉下，村民喜歡打牌，一旦有人患鼻咽癌，這個人就會被推出打牌的圈子，遭遇各種排斥。因為村民知道EB病毒通過唾液傳播，就認為患者會把EB病毒傳染給他們。

　　這種歧視并非只有廣東存在。早在上世紀70年代，曾毅院士在廣西做流行病研究時就發現，當地一些老百姓甚至把鼻咽癌病人送到山上，讓他們住在帳篷里，每天送飯給他們吃，直到他們死亡。如今早期鼻咽癌患者五年生存率約為90%，但是對于近距離唾沫傳染，仍有不少老百姓非常恐懼。

　　那么，患了鼻咽癌是不是就滿嘴E B病毒，還會傳染給他人呢？之前沒有人研究過。賈衛華團隊牽頭進行了這項具有重要公共衛生意義的課題。

　　令人驚訝的是，歷經3年的對照研究，賈衛華團隊發現，鼻咽癌病人口腔內的EB病毒數量比對照組的健康人群還少。再進一步對鼻咽癌病人的近親，包括配偶、子女、父母和兄弟姐妹進行研究，也沒有發現這些親屬的EB病毒感染率增高，而是與普通人群無異。這項研究成果即將收尾并將發表論文。

　　斗病毒

　　發現E B病毒高危亞型和低危亞型

　　課題組從2003年到2010年花了整整7年，直到有天晚上，實驗室里一名學生不小心看錯小數點，把數倍的細胞數量加進實驗器皿。結果，第二、三天多出的細胞成了團，然后發現EB病毒居然特別容易感染這一團一團的細胞，終于建立了病毒易感的癌前狀態模型。

　　如果說風險預警芯片是在人群中尋找高危人群，提出針對性的健康管理方案，那么阻斷鼻咽癌的發生，就是一條更艱難的阻擊路線。

　　1964年EB病毒被發現，隨后科學家發現EB病毒感染與鼻咽癌息息相關，而EB病毒主要通過唾液傳播。奇怪的是，全球95%以上的成人都感染了EB病毒，它會潛伏在人體的B淋巴細胞中。

　　中大腫瘤防治中心的研究人員在種類繁多的EB病毒中，發現兩廣地區常見的EB病毒特殊亞型更容易導致鼻咽癌。上世紀70年代，當時的全國死因調查發現，廣東四會和中山的鼻咽癌死亡率很高。以四會為例，鼻咽癌發病率達十萬分之三十，幾乎是全球最高的地區。

　　在中大腫瘤防治中心，曾木圣領銜的課題組一直在研究：如何阻斷E B病毒的感染？其中，E B病毒如何啟動癌變過程，把一個正常細胞變成癌細胞，一直是謎團。

　　人體細胞有自我防衛能力，當病毒入侵，細胞會把病毒趕出去。“EB病毒在進化中也變聰明，會克服各種排斥，不被細胞發現，進而跟細胞和平共處。”這名長江學者特聘教授研究的就是細胞的抗病毒機制，以及EB病毒如何逃離細胞排斥。

　　曾木圣把病毒進入細胞比喻成它住進了一個“房子”，正常的細胞有生命周期，會衰老和死亡，但病毒不想挪窩，希望這個細胞長生不老，“房子”不會倒掉，就會用很多調控手段來改造這個“房子”，也就是把一個正常的細胞改造成一個腫瘤細胞。

　　曾木圣琢磨的是，怎么把病毒從這個“房子”里趕走。

　　例如，把“房梁”拆掉，“房子”就沒辦法永遠住下去。再如，假設“房子”里只能住3個病毒，讓病毒變成1000個，把“房子”擠破，讓病毒到“房子”外面，醫生就能用不同的藥物殺死它。

　　一個更重要的“殺手锏”，是研究EB病毒如何住進“房子”里。

　　盡管EB病毒被發現了半世紀，但它如何感染上皮細胞，至今仍不清楚。要研究如何把一個正常細胞變成病毒易感染的細胞，得先建立一個癌前狀態的模型，單建立和優化這個模型，課題組從2003年到2010年就花了整整7年。

　　這當中，曾木圣不記得試了多少方法，但都看不到希望。直到有天晚上，實驗室里一名學生不小心看錯小數點，把數倍的細胞數量加進實驗器皿。結果，第二、三天細胞發生變化，多出的細胞成了團，然后發現EB病毒居然特別容易感染這一團一團的細胞，終于建立了病毒易感的癌前狀態模型。

　　通過這個模型，這兩年他們發現了幾個與感染有關的受體或關鍵調控分子。今年年初，他們發現可介導EB病毒感染鼻咽上皮細胞的關鍵因子———N RP1。

　　過去治療鼻咽癌要么放療要么化療，沒什么特異性，上述發現為研發EB病毒疫苗提供了新思路。“我們可以在此基礎上，研發以N R P1為靶點的抗EB病毒感染的小分子抑制劑和抗體，為實現更優化的個體化防治打下基礎。”

　　在前期研究的基礎上，研制鼻咽癌疫苗或許不是夢。

　　中國科學院院士、華南腫瘤學國家重點實驗室主任曾益新率領研究團隊啟動了鼻咽癌疫苗研究，意味著這場鼻咽癌阻擊戰進入新階段。

　　中大腫瘤防治中心已構建一個綜合學術組，今年秋季，曾木圣將協調建立鼻咽癌疫苗全國專家協作組，屆時將由曾益新院士領銜協作組展開疫苗研究。現在已經有廣東、福建、湖南、香港等與疫苗研發相關的多個領域科學家初步組建了團隊。能安心研究、不計成本和要求，是進入團隊的基本門檻，因為沒有政府的資金支持，全憑興趣和能力。

　　曾益新院士介紹，該課題組即將在國際上發表新的重要研究進展———他們發現了EB病毒的高危亞型和低危亞型，這為研發鼻咽癌疫苗提供了基礎。曾益新課題組助理研究員徐淼解釋，這就類似H PV高危亞型的發現一樣，H PV高危亞型的發現，是宮頸癌篩查以及宮頸癌疫苗研制的基礎。談到疫苗何時能進入臨床，曾木圣認為：“最起碼需要8到10年”。

　　這將是一場漫長的戰爭。

　　TA們是誰

　　曾益新院士團隊

　　中山大學腫瘤防治中心鼻咽癌研究團隊，領頭人曾益新院士

　　●鼻咽癌遺傳學研究：曾益新院士、貝錦新教授

　　●EB病毒在鼻咽癌發病中的研究：

　　a)曾益新院士、徐淼助理研究員———研究鼻咽癌相關EB病毒亞型

　　b)曾木圣教授——— 研究EB病毒受體

　　●鼻咽癌現場以及鼻咽癌病因學流行病學研究

　　a)曾益新院士———承擔美國NIHRO1項目聯合負責人

　　b)賈衛華教授———基因-環境 -EB病毒對鼻咽癌發生的交互作用研究

　　c)曹素梅副教授———承擔一項和NCI的鼻咽癌篩查和早診的國際合作項目

　　d)柳青教授———負責NIHRO1項目鼻咽癌病例對照研究現場工作

　　●鼻咽癌轉化研究：曾益新院士、邵建永教授———鼻咽癌發病風險預測芯片開發和應用

　　●標本庫建設：賈衛華教授———全世界最大的鼻咽癌標本庫

　　最新成果

　　●曾益新院士、曾毅院士與美國哈佛大學聯合進行的大型鼻咽癌病例對照尋找病因研究進入數據清理階段，下一步將進行遺傳、病毒、環境等多方交互作用的分析。

　　●EB病毒如何感染上皮細胞？今年年初，曾木圣團隊發現可介導E B病毒感染鼻咽上皮細胞的關鍵因子———NRP1。

　　●曾益新院士課題組即將在國際上發表新的重要研究進展———他們發現了EB病毒的高危亞型和低危亞型，為研發鼻咽癌疫苗提供了基礎。

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