基因組測序助力腫瘤精密治療

　　最近，約翰霍普金斯大學Kimmel癌癥中心的科學家，在對101例胰腺癌患者的血液和腫瘤進行基因組測序后發現，至少三分之一患者的腫瘤有基因突變，這些突變有朝一日可能幫助指導疾病的精密治療。他們說，與標準的影像學檢查方法相比，血液檢測的結果，可以早半年預測到癌癥的復發。

　　約翰斯霍普金斯大學醫學院腫瘤學和病理學教授、Kimmel癌癥中心癌癥生物學項目聯合主任Victor Velculescu指出：“在所有癌癥類型中，胰腺癌是死亡率最高的一個。許多人認為，沒有治療方案，但我們的研究表明，患者腫瘤樣本的基因組測序可以識別一些突變，這些突變可能是某些臨床試驗或更適合這些患者的藥物的靶標。”

　　Velculescu警告說，為了讓患者認識到基因組測序的治療指導益處，研究人員首先需要開發更大的、多機構的試驗，用實驗或批準的藥物，靶定該研究小組所確定的突變。他們測序研究的結果，利用Personal Genome Diagnostics（由霍普金斯大學的研究人員創辦的一個公司）公司產生的數據，在線發表于七月七日的《自然通訊》雜志（Nature Communications）。

　　在美國，每年有近50,000人被診斷出胰腺癌。診斷后存活期超過五年的患者只有不到百分之10，大多數患者都是根據他們的疾病階段（而不是他們腫瘤的基因組特質），來確定治療方法。

　　在測序研究中，Velculescu和他的同事從101例II期胰腺癌患者收集了腫瘤標本和正常的DNA，這些患者在賓夕法尼亞大學、哥本哈根大學和華盛頓大學接受了腫瘤手術切除。

　　研究小組對101例患者中24名患者的腫瘤和正常DNA，進行了全外顯子組測序，以尋找驅動腫瘤生長的基因。然后，研究人員對其余患者的腫瘤和正常DNA進行了測序，在一小部分促癌基因中尋找基因突變。

　　本文共同作者Mark Sausen說，胰腺癌組織經常是很難測序的，尋找突變充滿了挑戰性。為了克服這一挑戰，該研究小組使用敏感的“深度測序”方法，來確定突變基因。

　　該研究小組報道稱，101例患者中有98人在已知的胰腺癌基因（TP53、KRAS）中具有腫瘤突變。Sausen說，到目前為止，靶定這兩個突變的藥物，效果令人失望。然而，研究確定了38名患者，他們在ERBB2、PI3KCA、BRCA2、AKT1和AKT2這些基因中具有突變，這些基因是已被批準用于其他疾病的藥物、正在進行或發表的臨床試驗的熱點基因。

　　Velculescu說，霍普金斯大學科學家們先前發表的研究，對精確選擇的藥物治療（它們能治療特定的癌癥突變）的潛在價值，提供了原理論證。他們對一名胰腺癌患者的腫瘤進行測序，發現PALB2基因突變參與修復DNA損傷。當醫生用絲裂毒素C（一種DNA損傷藥物）治療患者時，患者診斷后的存活期超過了五年，遠高于平均存活期。

　　新測序研究發現的突變基因，與染色質調控有關，這一過程指導DNA如何展開自身的小部分，從而使酶能夠激活基因。在目前的測序研究中，一組患者（20例，20%）——他們在ARID1A或MLL染色質調控基因存在突變，并接受了常規療法治療，其存活率是缺乏突變患者的兩倍。十一例具有MLL基因突變的患者，在32個月后還活著，而具有正常MLL基因患者則是15個月。

　　在進一步的實驗中，科學家們每三個月一次，從51名早期胰腺癌患者中收集血液樣本，101名受試者中有44人和另外7人在目前的研究中接受了測序。51人中約有22（百分之43）人，在診斷時血液中有可檢測水平的癌癥DNA。此外，科學家們預測，與標準影像相比，通過尋找血液中脫落的癌癥DNA，可以早于六個月預測患者的術后腫瘤復發。

　　Velculescu說：“我們越早發現腫瘤復發，我們就可以越快地進行額外的治療干預。使用血液樣本的液體活檢研究正在不斷發展，但這些初步結果為開發某種方法早期發現殘留病變和實時監測患者腫瘤，提供了希望。”他說，還需要開展更大的臨床試驗，來確定血液為基礎的基因檢測的臨床效果。

　　Velculescu說，腫瘤組織的測序分析和基于DNA的血液測試，花費數千元，可由商業公司和醫院提供。

　　如果進一步的研究發現，測序可有效指導治療，Velculescu設想測定來自腫瘤組織或血液測試的靶序列。他說，雖然目前的研究中可能有一些額外的基因缺失，他們仍然縮小了對指導治療可能會有幫助的基因數目。