3.24世界結核病防治日結核病進展情況速覽

　　結核病是一種慢性呼吸道傳染病，肺結核病人具有傳染性，但每個病人的傳染性大小是不同的，當結核病人咳嗽或打噴嚏時，將帶有結核病菌的微沫散播在空氣中，健康人吸入帶有結核菌的飛沫后可以受到感染。在受到結核菌感染的人群中發生結核病的概率為10%左右。幼兒、青春期、老年人及營養不良者、長期使用免疫抑制劑的人發病率較高。結核病的主要癥狀有全身不適、低燒、盜汗及無原因的慢性咳嗽、咳痰或者痰中帶血，超過兩周以上應該懷疑結核病，及時到醫院就醫。

　　我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，結核病人數量居世界第二位，遏制結核病流行刻不容緩。第21個“3.24”世界結核病防治日的主題是“社會共同努力，消除結核危害”。

　　本文中，小編盤點了近年來結核病研究的最新進展情況。

　　【1】療效驚人，大冢Deltyba成為治療嚴重耐藥結核新利器

　　最近一項新的研究結果表明，大冢制藥的結核病藥物Deltyba具有極佳的療效，即使是面對耐藥性極強的菌株也能夠發揮作用。Deltyba (delamanid)的IIb期臨床試驗結果表明，在其它藥物都對結核感染無能為力的情況下，Deltyba (delamanid)仍能夠有效治療結核。

　　據世界衛生組織調查，全球約100多個國家面臨著嚴重耐藥結核的問題，這主要是由于對二線結核治療藥物使用管理不當，這類藥物在使用時要特別注意耐藥性的問題。特別是有些患者不按照醫囑服藥，這個問題在2006年被首次列入嚴重耐藥結核的子范疇。

　　【2】Cell Host Microbe：結核分枝桿菌如何“哄騙”機體免疫系統？

　　近日，一篇發表于國際雜志Cell Host & Microbe上的研究論文中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的科學家通過研究揭示了結核分枝桿菌如何“欺騙”病人免疫系統來降低自身的免疫防御力；肺結核是由結核分枝桿菌引起，目前全球有超過1200萬人感染該菌，當細菌感染機體時，機體免疫防御對于抵御疾病進展非常關鍵。

　　當結合分枝桿菌感染個體，其會攻擊患者肺部的第一道防御免疫細胞—巨噬細胞，而由巨噬細胞帶來的免疫防御機制主要涉及一種由四種不同蛋白組成的復合物—炎癥小體（Inflammasome），炎性小體的主要作用就是準備特定的免疫蛋白，即白細胞介素類；一旦結核分枝桿菌感染肺部，由巨噬細胞釋放的白細胞介素類就會成為機體的第一道防線。

　　【3】解碼人類結核桿菌賴氨酸乙酰化修飾譜

　　在2015年2月的The International Journal of Biochemistry & Cell Biology雜志上，來自西南大學的研究人員發布了他們在結核桿菌賴氨酸乙酰化修飾研究的最新成果。

　　賴氨酸乙酰化是一種重要的蛋白質翻譯后修飾形式，它不僅可以改變DNA結合活性從而改變基因的表達，也可以調控蛋白-蛋白之間的相互作用，蛋白質的活性，mRNA的穩定性。研究表明，乙酰化在原核及真核生物都普遍存在，調控多種重要的生物進程，具有高度保守。

　　結核桿菌Mycobacterium tuberculosis (Mtb)是肺結核(TB)的病原菌，人類公共健康的強大威脅成員之一。全球每年有900萬新結核感染病例，約160萬例死亡。已有研究表明結核桿菌中賴氨酸乙酰化蛋白的存在，因此推測結核桿菌蛋白質組中含有更多不為人知的乙酰化蛋白。

　　【4】PNAS：肺結核免疫調控新發現

　　肺結核是目前世界上最嚴重的傳染病之一，每年造成9百萬以上的感染以及1百萬的死亡。該病的致病菌-結核桿菌具有很強的藥物耐受性，長期的藥物治療很容易使得結核病成為不治之癥。因此，發現新的抗結核桿菌免疫應答是治療結核病的絕佳思路。IL-32是2005年被鑒定出來的一類細胞因子，它對于炎性因子（比如TNF-a，IL-1b）的釋放具有重要的促進作用。之前的研究發現IL-32對于多種病原體具有抵抗的效果，而這一效果很可能是由于IL-32的促炎性效應。

　　之前的研究發現：當用結核桿菌（MTB）刺激人源巨噬細胞以及外周血單核細胞時，會引起 IL-32的釋放，人為抑制IL-32的表達則導致MTB的過度增長。這一結果暗示了IL-32抵抗MTB感染的作用。然而，體內的具體情況目前還不清楚。

　　最近，來自科羅拉多州立大學微生物系的Edward D. Chan課題組在《PNAS》雜志在線發表了他們對IL-32在MTB感染小鼠肺部過程中的作用機制的研究。

　　【5】Nat Immunol：肺結核治療新研究

　　肺結核(tuberculosis)是目前世界上致病率與致死率最高的傳染病之一，根據世界衛生組織的報告僅2012年中全球患病人數達到了800萬人，其中100萬以上死亡。隨著肺結核的致病菌-結核桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）近年來抗藥性越來越強，許多結核病患者沒有得到有效的藥物治療。結核桿菌在長年的進化選擇下，能夠寄生在宿主的巨噬細胞內部，并能有效避免免疫系統的感知與清除。因而，尋找合適的靶點分子進行藥物設計是清除結合桿菌的關鍵所在。

　　PtpA是結合桿菌分泌的一類去磷酸化酶（phosphotase： for protein dephosphorylation）。由于其可以分泌到細菌外部，即巨噬細胞胞漿中，所以是最容易設計的藥物靶點。然而，目前針對其活性區域的抑制劑特異性不高，導致此類藥物副作用太大。最近，中國科學院微生物所劉翠華博士課題組在《nature immunology》雜志在線發表了她們對于結核桿菌分泌的ptpA的致病機制的研究，并希望可以通過此研究成果針對ptpA或者其底物分子設計相關的藥物。

　　【6】JCI：尋找新途徑消除結核病

　　一種古老的疾病，結核病（TB）仍然是全球殘疾和死亡的主要原因之一。科學家仍在尋找新的途徑來消除這種疾病。

　　結核病傳染性極強，疾病是由攻擊肺部的細菌即結核分枝桿菌（結核桿菌）擴散導致的。

　　但由于結核桿菌能夠在明顯正常免疫系統的個體中存活，科學家們懷疑結核桿菌已經發展戰略以逃避甚至顛覆先天免疫和適應性免疫。

　　麥吉爾大學研究人員Maziar Divangahi教授等人關注于結核桿菌通過呼吸道進入機體途徑。

　　在呼吸道，結核桿菌遇到防守的第一道防線，即肺泡巨噬細胞或噬塵細胞，肺泡巨噬細胞或噬塵細胞駐留在肺并在宿主防御和免疫功能中發揮至關重要的作用。

　　【7】Cell Reports：首張結核分枝桿菌全蛋白質組芯片助力結核病研究

　　就在幾年前，人們普遍認為，結核病即將成為繼天花之后第二種被徹底消滅的疾病。然而，數年過去了。結核病卻重新成為了我們的心腹大患。原因在于現有疫苗使用近百年，保護率和保護期受到質疑；其次是現有主要藥物使用歷史已約半世紀，耐藥性日趨嚴重；最后診斷缺乏標識物，檢出率低。因此，如何能夠迅速檢測診斷結核病病原體已經成為擺在科研工作者面前的一個重大問題。最近，中科院生物物理所、上海交通大學、中科院武漢病毒所、廣東省結核病控制中心、中科院武漢水生生物所、上海市疾病預防控制中心和廣東體必康生物科技有限公司等單位的專家在Cell Reports雜志上在線發表了其最新的研究成果報道了他們構建的首張結核分枝桿菌全蛋白質組芯片，文章題為“Mycobacterium tuberculosis Proteome Microarray for Global Studies of Protein Function and Immunogenicity”。

　　該蛋白質組芯含4262個結核分枝桿菌基因組閱讀框架編碼產物，覆蓋其基因組編碼蛋白質的95%，可用于全局性蛋白-蛋白相互作用分析，以研究人免疫細胞-結核桿菌的互作機制；小分子與蛋白相互作用分析，以進行藥物靶標的全局性發現；高通量血清分析，以系統性地進行結核病診斷生物標識物的發現。

　　【8】Sci Transl Med：成像技術預測結核病患者的療法預后情況

　　近日，來自美國國家過敏癥和傳染病研究所的研究人員發表在國際雜志Science Translational Medicine上的兩篇研究論文中指出，他們開發了兩種新型的醫療成像技術，其分別為正電子成象術（PET）和電腦斷層掃描（CT），這兩種技術可以結合生物標記物來有效預測抗生素藥物治療體系對結核病（TB）患者的治療效果。

　　隨著耐多藥結核病（MDR-TB）和廣泛耐藥性結核病(XDR-TB)在全球范圍內上升的趨勢，研究人員繼續新型的生物標志物來確定是否特殊的TB療法對于患者有效；PET成像一般情況下用于檢測癌癥的發生，其可以揭示揭示機體器官和組織的功能性情況，該掃描技術可以對機體的組織區域進行完全成像。

　　在第一項研究中，研究人員通過觀察PET/CT掃描結果的變化來監測獼猴接受兩種抗生素治療后的效果，同時研究者通過對獼猴進行標準治療后也確定了其肺部殘存細菌（結核分枝桿菌）的含量，這種標準療法可以評估TB療法對個體的作用性；隨后研究人員讓患者服用一種抗生素來監測TB患者，結果發現，PET/CT掃描對病人的監測結果同獼猴的監測結果基本一致。

　　【9】Nat Commun：細菌“條形碼”幫助人們治療肺結核

　　近日研究發現，引起致命的呼吸道疾病的細菌已經進化成菌株族，或菌株系，這可能不同程度的影響到人們的健康。為了幫助識別結核病不同的起源和染色體位置，結核病如何在世界范圍內擴散以及人對人在空氣中傳播的狀況，該研究小組研究了超過90000多個基因突變圖譜以尋求結果。

　　根據發表在《自然通訊》雜志上的這項研究發現，僅62個突變菌株需要編碼全球菌株系。Taane Clark博士說：“越來越多的關注點集中在新技術上，這些技術可以幫助那些正在治療的肺結核患者。”“新的條碼技術很容易實施應用，并且被用來確定毒性表現的菌株類型。我們將這些信息提供給醫生和科學家作為研究肺結核的依據，這樣他們可以更容易地知道他們所處理的菌株是哪種類型。”

　　結核病專家 Ruth McNerney博士說：“新技術使其更容易追蹤突變基因，但基因組是非常復雜的，我們希望這簡單的條形碼能幫助人們的研究。”

　　【10】Nature：以先天免疫系統為目標來治療肺結核

　　繼能抵抗多種藥物的結核分枝桿菌的傳播以及由HIV的流行所造成的并發癥出現之后，肺結核正在重新成為對公共衛生的一大威脅，而目前仍沒有在全球范圍內都有效的疫苗。

　　現在，美國各地以及巴西、中國和印度等國的實驗室之間所進行的一項合作研究項目，研究出了一個免疫治療方法，它通過對細胞因子干擾素(在活動性肺結核中過量存在)和白介素-1(被認為有保護作用)的操縱來針對一個小鼠肺結核模型中的先天免疫系統進行治療。Katrin Mayer-Barber及同事發現，這些細胞因子是在功能上通過“類二十烷酸”相聯系的。

　　【11】JBC：治療抗生素耐藥結核病的潛在新藥物

　　近日，美國和印度科學家已成功開發出一種治療肺結核的藥物前體藥物（24-desmethylrifampicin），是解決目前抗生素耐藥性問題的重要一步。該研究結果發表在Journal of Biological Chemistry雜志，表明了這種新的化合物24-desmethylrifampicin比利福平，對導致結核病的多重耐藥菌株有更好的抗菌活性。

　　利福平和相關藥物是重要的抗生素，是針對結核病所采用的“雞尾酒療法”有效性的關鍵，但通常需要進行半年來治療結核治愈。但兩種形式的結核病 --“多藥耐藥”或MDR和“廣泛耐藥性”或XDR已對對利福平產生抵抗。每年全世界有超過100萬人死于肺結核，是在艾滋病之后，傳染病死亡的第二個最常見的原因。俄勒岡州立大學Taifo Mahmud表示：我們相信這些發現對治療多耐藥結核病是重要的。

　　利福平是預防結核病最有效的藥物，沒有它，疾病是非常難以治愈的，Mahmud說：我們研究中使用的方法能夠創建一個或多個類似物，可以替代利福平治療結核病。遺傳修飾和藥物合成的方法組合被用來創建新的化合物，但目前只是在實驗室中研究。在供人類使用前，進一步開發和測試將是必要的。