2017最有可能出彩的臨床試驗們

　　2016年，我們看到了不少令人矚目的新藥研發范例。就拿剛過去的12月來說，12月14日，Clovis的PARP抑制劑Rubraca獲批上市，治療帶有BRCA基因突變的經治晚期卵巢癌患者；圣誕前夕，Biogen與Ionis Pharmaceuticals也帶來了首款獲批治療脊髓性肌萎縮癥的藥物。這些新藥的上市，離不開臨床試驗中令人振奮的結果。是這些臨床試驗決定了研發人員多年的努力能否轉化為造福患者的良藥。那么，2017年，又有哪些臨床試驗的結果值得期待呢？我們在這篇文章中，為諸位進行了整理。

　　臨床試驗：MYSTIC

　　疾病領域：肺癌

　　公司：阿斯利康 (AstraZeneca)

　　數據預期發布時間：2017年1月

　　關注原因：由于免疫檢查點抑制劑的出現，過去幾年中肺癌的標準療法開始出現變化。今年十月，Keytruda獲批成為治療腫瘤中PD-L1達到一定水平的肺癌患者的一線療法，樹立了免疫療法的一座里程碑。考慮到目前仍然有不少患者無法從免疫療法中獲益，研究人員將目光轉向了組合療法，并認為這代表著癌癥免疫療法的未來。2017年年初，阿斯利康將公布一項大規模試驗的結果。這項試驗將在研PD-L1抑制劑durvalumab和在研CTLA-4抑制劑tremelimumab進行組合，治療新確診的肺癌患者，并和化療的療效進行比較。MYSTIC是檢驗腫瘤在PD-L1和CTLA-4同時被阻斷后反應的重要臨床試驗。它同時會提供信息，確認患者腫瘤中的PD-L1水平能否用于準確預測患者對免疫檢查點抑制劑的反應。

　　▲新年伊始，我們有望看到肺癌的全新療法（圖片來源：阿斯利康）

　　臨床試驗：多項1期臨床試驗

　　疾病領域：白血病

　　公司：輝瑞（Pfizer）/ Servier / Cellectis

　　數據預期發布時間：2017年上半年

　　關注原因：2017年會有許多關于CAR-T療法的進展，它是一種通過改造免疫T細胞使其攻擊癌細胞的免疫療法。今年有兩個產品可能會獲批，分別來自Kite Pharma和諾華（Novartis），用于成人的多種淋巴瘤和兒童急性淋巴細胞白血病。此外，位于法國的Cellectis有望帶來與眾不同的CAR-T臨床數據。與之前提到的幾家公司不同，Cellectis并不從每位患者身上獲取T細胞并進行改造，而是大量生產可以用于治療任何患者的通用T細胞。Cellectis已經將這個名為UCART19的療法授權給了輝瑞（Pfizer）和Servier共同開發，目前正在進行針對急性和慢性淋巴細胞白血病的1期臨床試驗，中期數據將會在2017上半年揭曉。

　　▲新年伊始，我們有望看到肺癌的全新療法（圖片來源：The Scientist）

　　臨床試驗：MINDSET和EPOCH

　　疾病領域：阿茲海默病(Alzheimer’s Disease，AD)

　　公司：Axovant Sciences 和默沙東 (Merck)

　　數據預期發布時間：2017年中到后期

　　關注原因：MINDSET與EPOCH同為臨床3期試驗。考慮到阿茲海默病的嚴重醫療需求，這些達到晚期的臨床試驗本身就值得關注。不過這兩個臨床試驗都有其它令人矚目的環節。Axovant公司的RVT-101的目標是與donepezil聯合使用，力圖增強輕度到中度AD患者的認知能力(donepezil是目前僅有的兩種獲得FDA批準的AD藥物之一)。由于目前并沒有什么藥物能有效改變AD的疾病根源，只要RVT-101能夠比現有的兩種標準療法更有效地延緩AD患者認知水平的下降，就將給AD患者帶來新的希望。

　　默沙東的包含2200名患者的EPOCH臨床試驗力圖證明BACE抑制劑verubecestat能夠在輕度到中度AD患者中改善認知能力。與其它靶向淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)，并試圖清除Aβ片段或清除Aβ在大腦中沉積的藥物不同，verubecestat有望阻止Aβ片段的生成。和其他針對AD的新藥面臨的挑戰類似，默沙東需要在臨床試驗中證明verubecestat能安全、有效治療輕度到中度AD患者。

　　▲Verubecestat會為阿茲海默病的治療帶來驚喜嗎？（圖片來源：Drug Spider）

　　臨床試驗：NIC-PD與EXENATIDE-PD

　　疾病領域：帕金森病

　　機構：佛蒙特大學（University of Vermont），倫敦大學學院（University College London）

　　數據預期發布時間：2017年上半年

　　關注原因：由非盈利機構Michael J. Fox基金會資助的兩項在學術機構進行的2期臨床試驗可能會給整個帕金森病領域帶來一些有趣的變化。在佛蒙特大學的試驗中，研究人員將測試尼古丁貼片能否減緩帕金森病的發展，而另一項在倫敦大學學院進行的試驗將測試一種2型糖尿病藥物exenatide對于帕金森病的療效。這兩項試驗都是將現有化合物用在新的方向，也許其中之一將會成為首個由非盈利機構帶入市場的藥物。

　　臨床試驗：LIBERTY ASTHMA QUEST

　　疾病領域：哮喘

　　公司：Regeneron 和賽諾菲 (Sanofi)

　　數據預期發布時間：2017年后期

　　關注原因：Regeneron 與賽諾菲聯合研制的dupilumab有望在今年獲批，治療濕疹(Eczema)，但是它可能對哮喘等疾病也造成重大影響。2017年，用dupilumab治療哮喘的大規模臨床試驗結果將揭曉。在美國，大約有2400萬人患有這種呼吸系統疾病，但已有療法對其中10～20％的患者無效。Dupilumab是一種每兩周注射一次的抗體類藥物。如果在臨床3期試驗中取得積極結果，可能成為治療這些患者的一個選擇。在前期臨床試驗中，dupliumab與吸入類藥物的組合可以降低哮喘發作頻率并且增加肺功能，但是這些結果需要經受包含1858名患者的大規模試驗的驗證。這項試驗的主要目標是在一年時間里降低嚴重哮喘發作的次數。

　　臨床試驗：NORTHSTAR-2 和 HGB-206

　　疾病領域：β-地中海貧血／鐮刀細胞貧血癥(Beta-Thalassemia/Sickle Cell Disease)

　　公司：Bluebird Bio

　　數據預期發布時間：2017年未定

　　關注原因：Bluebird是基因療法浪潮中的重要一員。在2014與2015年發布的早期數據中，Bluebird表明其LentiGlobin療法在β-地中海貧血和鐮刀細胞貧血癥患者身上取得了積極效果。但是在隨后的臨床試驗結果中，數據卻沒有早期結果那樣驚艷，一些β-地中海貧血患者也因為遺傳因素，對療法的反應一般。為此，Bluebird在2016年對LentiGlobin的生產工藝進行了重大改進。據稱，新產品的療效更佳，并且治療結果更統一。Bluebird在2017年計劃公布的這些臨床試驗數據，將檢驗LentiGlobin的療效。

　　▲Bluebird的基因療法，有望給諸多貧血癥患者帶來福音（圖片來源：Bluebird）

　　臨床試驗：多項2期與3期臨床試驗

　　疾病領域：囊性纖維化 (Cystic Fibrosis, CF)

　　公司：Vertex Pharmaceuticals

　　數據預期發布時間：3期臨床試驗，2017年上半年；2期臨床試驗，2017年秋季

　　關注原因：近年來，Vertex成為了治療CF的領軍企業之一。其研發的兩款新藥ivacaftor和ivacaftor-lumacaftor首度靶向了CF在分子水平上的病因。但它們只被批準用于治療攜帶特定基因突變的CF患者，而這些患者只占全球CF患者的5％。Vertex希望通過開發一系列組合療法來更好地造福病患。按計劃，這些組合療法可以治療更多患者，療效也高于現有藥物。兩項相關的重要臨床試驗將于2017匯報結果。預期在2017年上半年公布結果的臨床3期試驗將ivacaftor與在研藥物tezacaftor進行組合。預計在2017年秋季公布結果的臨床2期試驗將檢驗兩組由三種藥物構成的組合療法。其中一組在ivacaftor與tezacaftor之外，加入了在研新藥VX-152，另一組加入了VX-440.

　　臨床試驗：多項1期與2期臨床試驗

　　疾病領域：血友病 (Hemophilia)

　　公司：UniQure, BioMarin, Spark, Dimension

　　數據預期發布時間：2017年，發布時間可貫穿全年

　　關注原因：基因療法在治療A型和B型血友病方面的早期臨床結果非常優異。Spark Therapeutics, BioMarin Pharmaceutical和UniQure的早期結果表明基因療法有潛力幫助患者在一次治療后的幾個月里，繼續防止危險的內出血出現，而無需其它藥物治療。但是這些臨床結果的缺陷在于患者的樣本數較小，并且患者的反應參差不齊。由于有的患者會產生免疫反應來中和療法的效果，研究人員需要更長期的試驗來檢驗這些療法的療效和安全性。2017年，這些問題有望得到部分解決。臨床試驗的樣本數將得到增加，同時患者接受治療的時間也會變長。不同療法之間的區別將得到顯現，而上述公司中的一員可能會進入關鍵臨床試驗，這將決定它能否最終獲批。

　　▲給患者造成極大困擾的血友病有望在近幾年內迎來更多新藥（圖片來源：NIH）

　　臨床試驗：多項3期臨床試驗

　　疾病領域：偏頭痛

　　公司：Alder，禮來（Eli Lilly），Teva

　　數據預期發布時間：多個試驗會在不同時間公布

　　關注原因：治療偏頭痛最常用的曲坦類藥物可以改善癥狀，但是并不觸及病因。因此，多家公司正在努力將一類可以防止偏頭痛的新藥帶向市場，這類藥物屬于降鈣素基因相關肽抑制劑。其中安進（Amgen）的在研新藥erenumab的3期臨床數據已經公布，并將很快遞交新藥申請。此外，Alder、禮來與Teva也有望很快公布3期臨床數據。這些數據能對這些藥物的療效強弱與起效時長做出區分，讓患者找到更適合自己的藥物。

　　臨床試驗：CONCERTO/SPRINT-MS/Ozanimod Phase 3

　　疾病領域：多發性硬化癥

　　公司：新基（Celgene），Medicinova，Teva

　　數據預期發布時間：多個試驗的結果會在不同時間公布

　　關注原因：2016年，多發性硬化癥的治療方面已經有了不少大新聞：羅氏（Roche）的ocrelizumab在3期臨床試驗中獲得了積極的結果，FDA也有望在2017年3月批準該藥。同時，至少有3項重要的臨床試驗將會在今年公布數據。正在3期臨床試驗中的有新基的ozanimod和Teva的laquinimod，兩者都通過抑制患者的免疫系統來治療多發性硬化癥。在下半年，Medicinova與NIH和全國多發性硬化協會共同進行的ibudilast的2期臨床試驗會公布數據。它采取了一種不同的手段，通過保護神經髓鞘來防止發病，這個試驗主要測量患者的腦容量，如果數據積極，則將展開大規模的3期臨床試驗。

　　臨床試驗：PPD-202系列

　　疾病領域：產后抑郁

　　公司：Sage Therapeutics

　　數據預期發布時間：2017年下半年

　　關注原因：產后抑郁影響了許多剛剛生完孩子的母親們。遺憾的是，目前并沒有任何藥物能夠針對這種疾病。Sage的在研新藥SAGE-547通過逆轉女性產后大腦中迅速下降的一種激素——allopregnanolone的水平，有望成為第一個治療產后抑郁的藥物。在之前進行的小規模2期臨床試驗中，該藥的效果良好。它能否在220名新媽媽的3期臨床試驗中保持這個效果，我們拭目以待。

　　▲SAGE-547在Sage公司的諸多研發管線中處于領先地位（圖片來源：Sage）

　　臨床試驗：APOLLO

　　疾病領域：轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性

　　公司：Alnylam

　　數據預期發布時間：2017年中期

　　關注原因：轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性是一種影響神經系統的罕見病，而Alnylam的在研新藥patisiran的真正看點在于它是否能成為第一個被FDA批準的基于RNA干擾的藥物。RNA干擾利用小分子RNA來降低有毒蛋白的表達。10年前這一機制的發現獲得了諾貝爾獎，隨后大量資金被投入這個領域。如果patisiran的3期臨床試驗成功，無疑將為RNA干擾領域帶來新的活力。