盤點：近年來“忍痛撤市”的藥物

　　上市一個藥物，不僅能給企業帶來豐厚的利潤，更可以填補在研發過程中所不得不支出的高昂費用，倘若是重磅藥物，那效果就更加明顯了。但撤市一個藥物，除了利潤、研發支出很難收回外，往往還會給企業帶來主客觀各方面的困擾，正所謂“你知道我撤市撤的瀟灑，卻不知這瀟灑背后有多少心酸苦楚”。藥品在上市之前雖然已經經歷了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的種種磨難，但一些藥物還是會因為安全性等一系列原因，不得不遭到強制撤市。倘若說藥物的上市是“緣”是“命”，那藥物的撤市也許就是“劫”，甚至是“天劫”，畢竟撤市后重返市場并迎來銷售第二春的案例鳳毛麟角，甚至沒有。

　　1. 代表性撤市藥物舉例

　　☆西立伐他汀鈉

　　西立伐他汀鈉，拜斯亭，是由德國Bayer公司于1997年推向市場的一種他汀類調脂藥，1998年FDA批準在美國上市，1999年進人中國市場。拜斯亭較好的調脂效果使其深受醫患的歡迎，自上市以來，全世界有80多個國家600多萬患者使用此藥(僅美國就有約70萬的服用者)，但隨著藥物的廣泛使用，全球共收到52例因服用拜斯亭而產生橫紋肌溶解所致的死亡報告(僅美國FDA就收到了31例)，其中12例報告中患者聯合使用了吉非貝齊，半數以上死亡者使用了拜斯亭的最大劑量0.8mg/d，我國亦有使用拜斯亭引起橫紋肌溶解的病例報道，但無死亡病例。據FDA報道，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解癥顯著多于已上市的其他同類產品，因此，Bayer公司于2001年8月將拜斯亭撤離全球市場。

　　☆西他生坦鈉

　　西他生坦鈉，由輝瑞開發，用于肺動脈高壓的治療。2010年12月10日，Pfizer公司就該產品發表聲明稱：因存在不能預測的嚴重肝損傷、甚至使患者因此死亡的嚴重副反應，自愿從全球市場上撤出西他生坦，同時終止正在進行的所有西他生坦相關臨床試驗。西他生坦屬選擇性內皮素A受體拮抗劑，2006年8月起先后在歐盟和澳、加等地區和國家獲得批準，用于一日1次口服治療肺動脈高壓患者以改善活動能力。據查，西他生坦沒有獲準進入過中國市場，也未在中國進行過相關臨床試驗。

　　☆特拉匹韋

　　特拉匹韋，Incivek，由Vertex公司開發，2011年5月獲FDA批準上市，是一種丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑。2014年8月，Vertex制藥公司正式宣布，因藥物特拉匹韋銷量持續下滑以及丙肝藥物市場的激烈競爭，自2014年10月16日起，該公司不再繼續在美國市場銷售該藥物。Vertex制藥高調推出的丙肝藥物Incivek，曾被標榜為“有史以來上市最快的藥物”，并在上市后的第二年銷售額攀升至10億美元，迅速成為一個重磅炸彈級藥物。而Vertex將其撤市的原因為“基于其他替代藥物的上市以及Incivek需求量的減少”。對于這一舉措，其實并不令人驚訝，因為Incivek的直接競品正是吉利德公司引爆全球的丙肝藥物索非布韋！

　　☆羅非昔布

　　羅非昔布，萬絡，是Merck公司研制的COX-2抑制劑。1999年5月獲FDA批準，并于同年6月在美國上市，用于治療骨關節炎、控制成人銳痛和痛經。2004年9月，因嚴重的血管毒性而撤市，期間，全球服用該藥的患者達8000萬。默沙東公司開展的羅非昔布和安慰劑臨床對照試驗發現，羅非昔布組心肌梗死和腦卒中的發生率高達3.5%，安慰劑組其發生率僅1.9%。

　　☆加替沙星

　　1999年，百時美施貴寶在美國推出加替沙星，上市僅1年時間就在美國開出了250萬張處方，增長勢頭強勁。2003年全球銷售上升到2.08億美元，2004年位列美國市場抗感染藥物口服劑組第12位。但2000年1月1日~2005年6月30日，FDA共收到388例加替沙星致血糖紊亂不良反應報告，其中159例已住院接受治療，20例死亡。由于收到許多有關加替沙星可致嚴重或致死性低血糖或高血糖不良反應報告，2006年5月15日，百時美施貴寶公司宣布停止生產加替沙星片劑和注射劑，并從美國和加拿大撤市。其退市，是真真的給沙星類抗菌藥蒙上了一層厚厚的陰霾。

　　☆西布曲明

　　2002年3月，美國公民向FDA提交的1份要求將西布曲明撤市的請愿書中強調，根據FDA的藥品安全數據，自西布曲明上市后己有29例死亡報告，其中19例死于心血管不良反應；2003年9月，又提交了1份補充中請，強調了新增加的30例西布曲明心血管疾病死亡報告。FDA認為心肌梗死、中風、心力衰竭和心律失常在肥胖患者中是很常見的，盡管西布曲明和這些心血管事件的因果關系從生物學及藥理學角度上看具有一定的合理性，但肥胖患者自身出現上述事件的概率就很高，故僅依靠FDA的不良反應報告數據來判定西布曲明提高了患者心血管疾病的風險有一定局限性，最終FDA拒絕了該請愿。2010年9月15日，FDA召開了咨詢委員會會議，對研究的數據及西布曲明是否撤同等問題進行了討論。FDA對研究數據的最終審查結果顯示，西布曲明相比安慰劑導致心血管事件的風險，包括心肌梗死、中風、心臟驟停、心血管死亡等顯著提高，而平均體重下降比率(即有效性)卻只比安慰劑提高了少許。因此，FDA認為西布曲明的風險大于效益。最終咨詢委員會以8:6的投票結果要求將西布曲明撤市。

　　2. 近年來，撤市的藥物列表

　　通過以上的實例不難看出，好多退市藥物都出自制藥豪門，他們往往都具備頂尖的研發團隊和充足的研發經費，但盡管如此，仍避免不了藥物上市后再評價所帶來的不可預計的數據和反饋。通過多方搜索，下面匯聚了90年代后撤市的藥物、撤市時間以及撤市原因等信息。

　　3. 藥品撤市的三大主要原因

　　☆安全性及治療類別對藥品撤市的影響

　　安全性，自不必說，是藥品退市最主要的原因之一，如肝毒性、心臟毒、血管毒、神經毒等所帶來的死亡，是監管部門絕對無法忍受的。而產生這些毒性的品種主要集中在消化道及新陳代謝類藥品、神經系統藥品、抗感染類藥品、心血管系統藥品。但是，由于審批通過的新藥治療類別也同樣集中在這4類藥品，故治療類別相對于安全性來說，對藥品撤市的影響并不明顯。

　　☆替代藥品對藥品撤市的影響

　　由之前替代藥品注冊時間與撤市藥品退市時間具有較強的相關性，換句話說，在替代藥品出現時間附近，撤市藥品即面臨退市。替代藥品不僅在臨床用途和治療效果上接近或者超過撤市藥品，且副作用小。因此，在替代效果良好的情況下，原有副作用較大的藥品即被強制撤市。同時，替代藥品由于其短期內的不可替代性，可以完成良好的銷售業績，故在同一治療領域中遙遙領先。

　　☆監管制度對藥品撤市的影響

　　2005年，美國政府通過Grassley-Dodd提案，提出建立獨立于FDA的藥物安全辦公室，給FDA更大的權利，加大臨床監督力度，要求藥品生產者上市后進行安全監測等措施。在Grassley-Dodd提案通過的同一時間，藥品撤市的數量開始有所增加。因此，近年來的藥品撤市現象與這一提案的通過密切相關，表明嚴格的藥品安全監管體制對藥品的質量、安全要求也更高。

　　4. 臨床試驗I、II、III期的“功能”畢竟有限

　　藥品進入臨床試驗階段，候選藥物通常要經過 I、II、III期臨床試驗才能申請上市。大致為：I期臨床試驗的目的是初步評價人對候選藥物的安全性和耐受性，掌握藥物在人體的藥代動力學情況，為盡早測定藥物的活性提供平臺，同時，I期臨床試驗研究也可清晰藥物代謝情況，及早發現可能的藥物相互作用，特殊人群的安全性和藥代情況；II期臨床試驗是臨床療效探索階段，選擇疾病譜、受試人群年齡范圍，在此階段，受試人群少，通常為幾百例，除了要評價主要療效指標外，II期臨床試驗還要選擇合適的目標劑量，此外，可能還會觀察藥物間的相互作用；進入III期臨床試驗后，除研究劑量的有效性、安全性外，還要掌握藥品的安全特性，這一階段的臨床例數要超過1000例，對于治療慢性非威脅生命的疾病、涉及人群廣的藥物，ICH推薦應至少做1500例臨床試驗、試驗期為6個月。

　　而藥品上市后臨床使用狀況與上市前臨床試驗所限定的使用條件不大相同，上市后風險管理的重點是廣泛使用情況下藥品的安全性，重在發現上市前觀察不到的安全性盲點，如新的罕見的嚴重不良反應、遲發的嚴重不良反應、藥物相互作用、對特殊人群的影響等。因此，藥品在廣泛使用情況下，最常出現如肝毒性、腎毒性、心血管毒性、血液毒性、中樞神經系統損害、皮膚損害、骨骼和肌肉損害等安全性問題，甚者則不得不面對強制撤市。

　　5. 小結

　　上市是“緣”，撤市是“劫”，再好的科學家、再強的研發團隊、再壕的制藥公司在當前的監管體制下，誰能敢給自己的產品100%的打包票呢？當下，雖然國家倡導創新型藥物的開發，“抵制”仿制藥物的扎堆，但目前我國藥品研發的技術，整體上還遠遠不如歐美日等一些發達國家企業，對藥品上市后再評價風險的抵抗能力自然也相對較弱。不過，雖技術上還有所欠缺，但意識上決不能松懈，拿到臨床批件絕不是萬事大吉，拿到生產批件更不是高枕無憂，對新藥更為深層次的認識和研究，我們真的需要，一直在路上！