自閉癥研究進展一覽

　　本期為大家帶來的是自閉癥的研究進展匯總，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Cell Res：科學家利用猴子模型取得自閉癥研究新進展

　　自閉癥是一種常見的神經發育紊亂疾病，主要癥狀為社交行為首先以及出現重復性的行為。目前全球范圍對自閉癥研究興趣越來越高，而且隨著大規模外顯子測序技術的發展，一些新型的與自閉癥有關的基因也被鑒定出來。

　　SHANK3結構域的突變是最典型的一類人類自閉癥相關遺傳缺陷。遺傳改造過的突變體小鼠是研究該蛋白在自閉癥發病過程中的病理學功能的最佳工具。然而，由于人與小鼠的大腦存在明顯的區別， 因此小鼠模型中得出的結論往往難以適用于臨床實踐。最近，來自中科院遺傳與發育研究所張永清博士課題組首次利用SHANK3缺陷型猴子模型發現了其神經發育的障礙。

　　利用CRISPR/Cas9技術，作者將獼猴胚胎中的SHANK3基因進行改造，成功得到了三個存在獨特基因突變的后代，之后他們通過免疫組化等方式分析了猴子的各個組織中基因的突變情況。

　　后續的試驗表明，SHANK3的突變會導致突觸后蛋白質，例如GluN2B、PSD95、mGluR5等的下調，并且會導致Homer1b/c在細胞中的聚集。此外，突變體猴子的大腦前葉區成熟的神經元數量有明顯降低，而星形細胞的數量則有明顯增加。

　　這些發現表明SHANK3蛋白對于靈長類動物大腦的早期發育具有重要的作用，揭示其具體的作用機制能夠促進對自閉癥領域的了解。

　　相關結果發表在最近一期的《Cell Research》雜志上，文章題目為"Altered neurogenesis and disrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex of SHANK3-deficient non-human primate"

　　2. 自閉癥遺傳機制新突破

　　最近，來自美國Whitehead研究所的科學家們首次發現了斑馬魚體內兩個基因的缺失（fam57ba與doc2a）與特定的大腦或機體性狀，例如癲癇、過度活躍、大腦體積變大以及肥胖等之間的關系。

　　“對這一分子機制的理解改變了我們以往的認知”，Whitehead研究所的成員，同時也是MIT生物學教授Hazel Sive說道：“這項研究成果讓我們不得不去思考不同的性狀背后是否存在相同的調控方式”。

　　上述兩類基因存在于人類16號染色體的16p11.2區域。世界上約有1/2000的人存在上述區域的缺失突變，這些突變往往伴隨著大腦或機體紊亂的癥狀，例如自閉癥、發育遲緩、智力缺陷、癲癇以及肥胖等等。此前研究者們難以對這一區域中的某個特定位點與特定性狀之間的關系，這是由于該區域中存在至少25個基因，而且基因與性狀之間的關系也并非一一對應。

　　為了解決這一問題，來自Sive實驗室的博士后Jasmine McCammon利用斑馬魚進行試驗。與人類基因組相似，斑馬魚的基因組也存在兩個拷貝，因此研究者們能夠通過敲除多個基因的功能得到類似于人類的癥狀。

　　McCammon首先對斑馬魚的基因組進行初步篩選，摘到了16p11.2區域內的兩個與大腦發育相關的基因：fam57ba以及doc2a（前者編碼一類ceramide合成酶，后者編碼一類與分泌相關的調節因子）。通過分別敲除上述兩個基因的一個拷貝，發現產生的效應很小；然而，當同時敲除兩個基因的一個拷貝之后則表現出了明顯的癥狀。與對照相比，敲除基因的斑馬魚出現了過度活躍、癲癇、體型與大腦體積增大以及脂肪含量增高等性狀。當完全去除兩個基因的兩個拷貝之后，斑馬魚的性狀改變的更為明顯。相關結果發表在《Human Molecular Genetics》雜志上。

　　盡管上述結果離臨床實踐還很遙遠，McCammon則稱有很多人類患者也存在上述基因突變。這兩個基因的缺陷是如何引發大腦與機體出現異常癥狀的內在機制目前仍不清楚，因此，這一發現僅僅是針對上述遺傳性疾病的治療的開始。

　　3. Biological Psychiatry：細胞炎癥反應是引發自閉癥的元兇！

　　最近，來自UCSD的研究者們通過調節自閉癥兒童大腦神經元與星形細胞之間的相互作用，發現了星形細胞的天然炎癥反應會導致神經元功能的紊亂，從而導致疾病的發生。

　　相關文章發表在最近一期的《Biological Psychiatry》雜志上，這篇文章首次證明了大腦的星形細胞對于一些類型的自閉癥的發病具有重要的作用。更重要的是，這一研究利用誘導多能性干細胞進行試驗，表明神經元的損傷能夠通過新型的抗炎療法得到緩解與恢復。

　　為了進行這一研究，科學家們將診斷患有自閉癥的兒童的乳牙髓細胞分離出來進行研究，并且利用重編程的手段將其轉變為神經元或星形細胞。之后在體外培養形成組織。

　　盡管遺傳學背景有一定差異，但樣本來源的三個孩子都表現出了自閉的癥狀，例如語言能力或社交能力障礙等。研究者們對體外培養的組織進行顯微觀察，發現這些神經元的突觸數量較少，此外，一些星形細胞分泌高水平的IL-6，即一類對神經元有毒性的促炎性蛋白質。

　　之后，研究者們將自閉癥兒童分離出來的星形細胞與健康孩子分離出來的神經元細胞進行共培養，結果顯示，健康的孩子體內分離誘導的神經元也表現出了類似于自閉癥樣本來源的神經元的特性。

　　"更加重要的是，當我們將自閉癥兒童分離誘導出的神經元與健康的星形細胞共培養的時候，發現這些神經元的功能得到了部分恢復"。

　　研究者們稱這些數據表明自閉癥患者體內存在異常的炎癥反應。"我們需要研究的是搞清楚是否能夠進行基因組測序的手段進行疾病的預測，或者開發出抗炎藥物對這一疾病進行有效的治療"。

　　4. J Neurosci：治療自閉癥的新療法

　　最近，來自范德堡大學的研究者們利用基因組篩查以及遺傳學的手段，找到了治療自閉癥（ASD）的一種新方法。

　　相關結果發表在最近一期的《Journal of Neuroscience》雜志上。該研究首次發現一類叫做ITGB3的基因能夠改變小鼠ASD疾病發生過程中神經遞質“血清素”的供給。

　　自閉癥往往在男孩子群體中較為常見，三分之一的自閉癥患者血液中會有較高水平的血清素。ITGB3以及負責血清素傳遞的轉運蛋白有關的基因調節了血清素的供應。

　　ITGB3負責編碼整合素b3亞基，該蛋白是血小板表面的一類受體分子，對于血液凝結具有重要的作用。但該蛋白在自閉癥的發生過程中又有怎樣的作用呢？

　　為了研究這一問題，作者們通過對DNA數據庫進行篩查，找到了自閉癥人群基因與ITGB3突變之間的相關性。

　　disorder (ADHD) and ASD.結果顯示，對于男性自閉癥患者來說，存在兩個較強的遺傳多樣性位點。之后，作者利用構建了b3亞基突變的小鼠模型，發現雄性小鼠出現了較強的自閉癥癥狀，而且其血液中的血清素水平有明顯升高。

　　之后，作者阻斷了能夠被integrin b3激活的酶活性，小鼠大腦中血清素的功能恢復了正常。這一結果表明整合素b3可能是一個潛在的治療自閉癥的靶點。

　　IGTB3的突變足以影響血清素的信號調控過程，但至于自閉癥的產生究竟是由于血清素的紊亂還是整合素調控活性的紊亂，則成為了下一個要研究的問題。

　　5. J Neuroinflamm：自閉癥的早期診斷方法

　　根據來自西南醫學中心的Peter O'Donnell Jr. 腦科學研究所的一項研究，通過對血液中的一系列蛋白質進行檢測，能夠達到對自閉癥（autism spectrum disorder，ASD）進行早期診斷的目的。

　　研究結果顯示，此前發現的兩類與ASD有相關性的蛋白質能夠幫助科學家們對75%的自閉癥兒童進行準確的早期診斷，當將這兩類蛋白質結合起來一起檢測的時候，準確率將上升到82%。

　　相關結果發表在最近一期的《Journal of Neuroinflammation》雜志上。包括上述研究在內，最近有多項研究顯著地提高了自閉癥兒童的早期診斷效果，希望能夠代替現有了行為學癥狀診斷方法。

　　該領域目前的研究進展能夠幫助醫生們對自閉癥患者進行更早階段的干預。來自西南醫學中心的心理學教授Dwight German稱：“自閉癥是一類異質性很強的疾病類型，如果我們能夠對哪怕一小部分自閉癥患者進行準確地診斷，那么將十分有利于早期診斷的改革，而且也有利于針對性療法的進步”。German教授最新的相關研究于去年發表在《Scientific Reports》雜志上。

　　自閉癥影響了1/68美國兒童，神經發育的紊亂體現在社交障礙以及行為障礙等方面。大部分自閉癥兒童在到了4歲左右的時候才得到準確的診斷，而此時患者的社交障礙已經體現得十分明顯。然而，最新的這一研究為更早期的診斷提供了希望，或許未來自閉癥兒童能夠在一歲左右的時候就被準確診斷，進而得到及時的干預治療。