康毅濱教授Science成果：免疫細胞成為乳腺干細胞的“溫床”

　　一項最新研究發現，作為免疫系統中最復雜角色之一的巨噬細胞具有撫育細胞的功能，研究表明巨噬細胞在維持乳腺干細胞微環境方面發揮了重要的作用。

　　一項最新研究發現，作為免疫系統中最復雜角色之一的巨噬細胞具有撫育細胞的功能，研究表明巨噬細胞在維持乳腺干細胞微環境方面發揮了重要的作用。

　　這一研究成果公布在今日（5月17日）Science雜志上，由普林斯頓大學分子生物學系終身講席教授康毅濱博士領導完成，康教授研究工作的重點是關于乳腺發育以及乳腺癌發生和擴散的分子機理，他建立了一系列先進的小鼠模型，并結合基因組，分子生物學，活體成像技術等高技術手段尋找與癌癥形成，復發，轉移，以及抗藥性有關的基因，并深入進行功能方面的研究（要阻止癌癥骨轉移？要更少副作用？康毅濱說這種新抗體都能做到）。

（康毅濱教授）

　　對于這項最新成果，康毅濱教授表示，“深入了解讓乳腺干細胞存活和健康的微環境因素，就能在幫助找出乳腺癌發生和發展時是否這些因素出了問題。我們的這項研究指出巨噬細胞是乳腺干細胞微環境的重要組成部分。”

　　乳腺干細胞與癌癥

　　干細胞是指具有成熟分化成幾種不同類型成熟細胞潛能的特殊細胞。其中乳腺干細胞對于青春期和妊娠期的乳房發育至關重要，這是乳腺細胞生長的兩個動態周期。

　　干細胞有多種類型，比如有些只能發育成某些特定器官（如乳腺）細胞，或者則可以發育成體內任何類型細胞（多功能干細胞），近年來越來越多的研究表明干細胞也會癌變，發展成腫瘤，并最終幫助癌癥擴散到其它器官。研究表明乳腺干細胞的病變極有可能是乳腺癌發生的重要原因之一。

　　巨噬細胞的特殊作用

　　巨噬細胞是一類白細胞（white blood cell），它能通過吞噬和消化外來入侵物來抵抗感染，由此而得名（“big eater”）。這類細胞能構建一種特殊的細胞環境：干細胞微環境（stem cell niche），使干細胞保持它們的早熟狀態，并且能夠在需要時復制并分化為成熟細胞。

　　為了更好地了解乳腺干細胞如何調節乳房發育，以及如何發生癌變的過程，康教授研究組分析了巨噬細胞與乳腺干細胞相互作用的分子信號傳導機制。

　　這些信號機制主要包括稱為Notch的蛋白，以及作為信號分子受體的Dll1。此前康教授研究組曾發現，乳腺干細胞可以產生大量的Dll1。

　　在此基礎上，研究人員敲除了小鼠中的Dll1基因，結果發現小鼠青春期乳房發育明顯延遲了，而且懷孕和哺乳期間也出現了同樣的情況。此外，在乳腺發育和妊娠期間，乳腺干細胞的數量也都減少了。與Dll1敲除小鼠相比，Dlll基因完整的小鼠具有更完整，再生能力更強的乳腺干細胞。

　　缺失Dll1的小鼠乳腺中巨噬細胞也更少，研究人員發現，乳腺干細胞中的Dll1與巨噬細胞中的Notch2和Notch3受體的結合對于保持乳腺干細胞微環境中巨噬細胞的數量，和保持干細胞狀態非常重要。

　　研究人員還發現，Dll1的存在與另一種稱為Wnt的分子信號通路基因的表達有關。 Dll1的表達引發了巨噬細胞表達Wnt3、10和16的基因，從而進一步增強了乳腺干細胞的干細胞行為。當研究人員通過遺傳或化學方法滅活小鼠乳腺中的巨噬細胞時，乳腺干細胞活性就會下降。

　　普林斯頓大學領導的研究小組發現，一種稱為巨噬細胞的免疫細胞能撫育乳腺干細胞，在青春期和懷孕期間幫助乳房發育。

左圖顯示正常（WT）或缺少Dll1基因（Dll1cKO）的乳腺腺管。Dll1缺失的小鼠有明顯的乳腺腺管發育滯后。中圖顯示了正常的染色管道，乳腺干細胞（藍色橢圓形）和巨噬細胞（棕色橢圓形）。右圖顯示了乳腺干細胞（粉紅色）如何通過Dll1與Notch受體的結合以及Wnt分子的參與與巨噬細胞（棕色）進行交流。

　　“我們認為由乳腺干細胞產生的信號分子Dll1能激活巨噬細胞中的信號，維持乳腺干細胞，”康教授說，“這些乳腺干細胞和巨噬細胞的存活和功能是相互依賴的，它們通過這些細胞通訊系統進行交流。”

　　文章的一作，普林斯頓大學博士后Rumela Chakrabarti（現為賓州大學獸醫學院生物醫學科學系助理教授）表示，“發生在乳腺干細胞微環境中的‘Notch-Wnt交談’（Notch-Wnt crosstalk，生物通注）對于乳腺的發育至關重要。這種交談可能會影響乳腺癌，因為這些信號傳導途徑在乳腺癌中異常增加。”

　　貝勒醫學院杰出教授Jeffrey Rosen（未直接參與該項研究）說，“康毅濱及其同事的這項研究發現有助于我們更好的理解乳腺發育中巨噬細胞的作用，巨噬細胞在乳腺發育的重要性在20年前被首次發現，近年來科學家們發現巨噬細胞會影響乳腺中的干細胞活性。但具體的分子機理在這之前并不清楚。”

　　“這項研究還提出了關于乳腺細胞和周圍細胞，以及乳腺干細胞中組織駐留巨噬細胞中表達多個Wnt分子的特殊作用的幾個問題。這些針對正常乳腺發育的研究可能為巨噬細胞在乳腺癌進展中的作用提供了重要線索。”