肚子上的肥肉竟能抵抗疾病：打造更高效的免疫系統

　　網膜是儲存內臟脂肪的倉庫。它像圍裙一樣懸掛在腹部前，有助于調節免疫反應。網膜是儲存內臟脂肪的倉庫。它像圍裙一樣懸掛在腹部前，有助于調節免疫反應。

　　談到脂肪，人們往往會聯想到不健康、疾病。然而，適量的脂肪也是人體健康的保證。位于腹部的脂肪對維持免疫系統的正常運作至關重要，適量的脂肪能協助機體抵抗病原體。但在過量的情況下，這些脂肪卻會加重炎癥甚至致癌。

　　脂肪是一個背負著壞名聲的組織。美國超過三分之二的成年人脂肪過剩。過多的脂肪不但不美觀，而且已有充分證據表明其與多種健康問題相關。事實上，肥胖癥（身體質量指數，即BMI超過30）幾乎存在于所有其他類型疾病中。但是，被妖魔化的身體脂肪也有有益的一面：被稱作“內臟脂肪組織”（VAT）的深層腹部脂肪是身體免疫系統的關鍵組成部分。

　　內臟脂肪組織中分布著許多先天性和后天免疫系統的細胞。免疫細胞影響著脂肪細胞的新陳代謝。反過來，脂肪細胞調節免疫細胞的功能，并為它們的活動提供能量。此外，脂肪細胞本身也會產生抗菌肽、促炎細胞因子和脂肪因子。這些物質共同合作，來對抗感染、改變免疫細胞的功能，并維持代謝平衡。

　　然而，肥胖癥會破壞內臟脂肪組織的內分泌和免疫功能，從而促發炎癥和組織損傷，誘發糖尿病或炎癥性腸病。研究人員試圖縷清免疫、腸道微生物與脂肪組織（包括被稱為“網膜”的腹部堆積的大量脂肪）三者間復雜的關系。他們不僅希望找到脂肪與免疫的關聯性，還希望開發出針對脂肪的療法，以期減輕傳染病和炎癥性疾病的后果。

　　網膜在免疫中的作用

　　網膜（omentum）一詞，來源于拉丁語，意為“圍裙”或“蓋子”。如下圖所示，網膜掛在胃部下方，覆蓋在腸道上，是腹部脂肪的主要聚集部位。實際上，網膜是一個獨立的器官，存在于每個人體內，即便最瘦的人也有網膜。除了儲存脂肪，網膜的其他功能也在早期的科學文獻中被提及。20世紀初，曾有一位英國外科醫生將該器官稱為“腹部警察”。他觀察了大量病例，其中包括：網膜附著在膽囊、胃和腸道潰瘍上；包圍發炎的卵巢或者破裂的闌尾；甚至成功地堵住橫膈膜上的一個洞[1]。

　　與他的結論一致，我們現在知道，網膜有助于血管和纖維結締組織的形成，從而幫助修復受損的器官，并促進免疫反應以對抗感染。許多位于網膜內的免疫細胞存在于被稱為“脂肪相關淋巴簇”的聚集體中。由于它們在黃色脂肪中呈現白色，所以又被稱為“乳色斑”。乳色斑在許多方面都類似于淋巴結。淋巴結是一個小豆形狀的器官，能夠過濾外周器官（如皮膚、肌肉、肝臟和肺部）的多余液體。乳色斑與之類似，它能過濾從腹腔流出的流體。乳色斑和淋巴結中的免疫細胞簇都能感知微生物、受損細胞以及炎癥介質，并觸發適當的免疫反應。

　　盡管它們具有類似的功能，但乳色斑和淋巴結具有完全不同的白細胞群。例如，在乳色斑和淋巴結中，產生抗體的B細胞由不同的祖細胞發育而來，并具有獨特的抗原受體類別。特別是，乳色斑中的B細胞與體液免疫依賴的抗原反應相關，并通常分化為能生產免疫球蛋白A（IgA）的細胞，與腸內的共生菌發生作用[2]。鑒于網膜經常粘附在腸道或闌尾破裂處，它或能幫助抵抗那些受傷后出現在腹腔中的共生微生物。

　　與B細胞一樣，網膜中的巨噬細胞似乎也能調整活性，保護宿主免受可能逃出腸道的細菌的侵害。耶魯大學Ruslan Medzhitov實驗室的研究表明，這些巨噬細胞會產生轉錄因子GATA6，其受到視黃酸調節。視黃酸是一種來自于維生素A的代謝物，由網膜豐富的酶催化產生[3]。用缺乏維生素A的營養物質供給小鼠的腹腔巨噬細胞，其不會產生GATA6，因此無法合成轉化生長因子-β（TGF-β）。TGF-β是一種刺激B細胞產生IgA以響應腸道微生物群的細胞因子。與之類似，巨噬細胞中具有GATA6遺傳缺失的小鼠也不能產生TGF-β和IgA。

　　并且，與其他部位的T細胞相比，網膜中的T細胞能夠產生更多種類和數量的抗感染細胞因子。去年，美國過敏與傳染病研究所的Yasmine Belkaid及其同事研究發現，與其他部位的記憶細胞相比，小鼠體內位于內臟脂肪組織的記憶CD8+ T細胞對感染作出的反應更快。[4]他們發現，這種快速反應源于這些T細胞新陳代謝的改變，具體表現是脂肪酸攝取的增加和線粒體功能的提升。鑒于脂肪酸和甘油是脂肪細胞的主要產物，位于脂肪的記憶CD8 + T細胞很可能是利用脂肪組織的代謝物質來維持自身生存并獲得抵抗病原體的能力。

　　更為重要的是，T細胞和脂肪細胞之間的相互作用是雙向的：最新激活的T細胞會使脂肪細胞減少脂質生物合成基因的表達，而是改為產生抗菌肽。這種臨時停止的脂質代謝有助于抵抗微生物，雙管齊下地限制了病原體生長并促進抗微生物免疫。

　　網膜解剖圖示。網膜是身體腹部脂肪的主要聚集部位。它包裹著腹部器官，像圍裙一樣懸掛著。這種脂肪組織起著重要的免疫作用，但也是肥胖癥患者慢性炎癥的來源，可能導致代謝綜合征。 網膜也是卵巢癌轉移的常見部位。 制圖：CATHERINE DELPHIA網膜解剖圖示。網膜是身體腹部脂肪的主要聚集部位。它包裹著腹部器官，像圍裙一樣懸掛著。這種脂肪組織起著重要的免疫作用，但也是肥胖癥患者慢性炎癥的來源，可能導致代謝綜合征。 網膜也是卵巢癌轉移的常見部位。 制圖：CATHERINE DELPHIA

　　脂肪T細胞的缺點

　　然而，T細胞對脂肪組織的活化作用不總是那么有用。在研究飲食誘導性肥胖中免疫炎癥與胰島素耐受性之間的關系時，東京大學的Satoshi Nishimura及其同事報道稱，高脂飲食的小鼠，其內臟脂肪組織的記憶CD8+ T細胞處于長期激活狀態。其產生炎性趨化因子和細胞因子，招致巨噬細胞，進一步加劇了炎癥和組織損傷[5]。

　　肥胖小鼠的內臟脂肪組織亦積聚了炎癥輔助型T（Th1）細胞和產生抗體的B細胞，進而導致代謝功能障礙[6，7]。與CD8+ T細胞一樣，Th1細胞產生的炎性細胞因子會激活局部巨噬細胞。另外，它們還促進B細胞分化成抗體分泌細胞。在飲食誘導性肥胖的實驗中，內臟脂肪組織相關的B細胞通常會產生抗體，來針對脂肪細胞和包括產生胰島素的胰腺β細胞在內的其他細胞，而不是結合病毒或者細菌。這會導致組織損傷，并最終導致糖尿病或其他炎癥性疾病。

　　在炎癥通路異常活躍的同時，免疫抑制機制同樣出現異常。哈佛大學Diane Mathis實驗室近期的一系列論文定義了一種存在于內臟脂肪組織的獨特的調節性T細胞群（Treg）[8，9]。實驗中缺乏內臟脂肪組織Treg細胞群的肥胖小鼠更易出現胰島素抵抗，并且脂肪炎癥的出現概率提升。與之相反，給予糖尿病藥物吡格列酮的肥胖小鼠胰島素敏感度得到改善，血糖濃度得到降低，部分原因是增加了內臟脂肪組織Treg細胞群的數量并抑制了其活性。

　　與之類似，II型固有淋巴（ILC2）細胞通常抑制脂肪組織中的炎癥反應，并促進脂肪細胞前體分化成棕色脂肪。這增加了能量消耗，進而減少了肥胖癥出現的概率。肥胖者白色脂肪組織中的ILC2細胞較瘦的個體偏少。這表明他們燃燒的脂肪較少，從而更易出現肥胖和脂肪炎癥[10，11]。

　　網膜的雙邊免疫功能

　　乳色斑是與脂肪相關的淋巴簇，它能過濾腹部液體。聚集的免疫細胞搜索致病性入侵者和內部損傷的信號，并產生適當的反應。然而，在肥胖個體中，這些細胞可能變得過度活躍，從而導致慢性炎癥和自身免疫性反應的產生。

制圖：CATHERINE DELPHIA

　　另一種權衡：腫瘤轉移

　　惡性腫瘤，特別是經常轉移到網膜的卵巢癌，會破壞網膜的免疫功能。乳色斑由于具有檢測病原體的能力，因此同樣會促進其收集分散懸浮在腹液中的腫瘤細胞[12]。在注射腫瘤細胞懸浮液的小鼠中易觀察到這種行為：在數小時內，乳色斑吸收腫瘤細胞，幾天內便能長成可見的群落。鑒于這種風險，為了盡可能消除轉移性疾病，外科醫生經常切除患卵巢癌患者大部分或全部網膜。

　　長期以來，研究人員一直認為網膜中的腫瘤高轉移率僅僅是由于腫瘤細胞的被動采集。但近日，來自馬里蘭安德森癌癥中心的Anil Sood實驗室的數據卻推翻了這一假設。索德和同事指出，無論轉移中的癌細胞如何到達網膜，網膜是唯一利于卵巢腫瘤生長的器官[13]。研究人員采用一種名為“異種共生”的技術，將小鼠手術“配對”，使其共用一套血液循環系統。實驗發現，卵巢腫瘤細胞能通過血液從一只小鼠轉移到另一只小鼠體內。盡管細胞最初位于肺、肝和脾，但細胞僅在網膜里形成轉移性腫瘤。

　　腫瘤細胞在網膜中的強大生命力反映了其與脂肪細胞至關重要的相互作用，其中脂肪細胞能將脂質轉移到癌細胞。研究人員使用顯微鏡觀察熒光標記的脂質，發現脂肪細胞中脂質消耗的同時，腫瘤細胞中脂質會積累，這表明了脂質的直接轉移。由于脂肪組織（如網膜）中含有豐富的脂肪酸，網膜中的腫瘤細胞也會改變其細胞代謝，來便于氧化這些脂肪酸。這種代謝轉換類似于內臟脂肪組織T細胞的代謝轉換，并且位于腹部脂肪中的細胞或都存在這種轉換。

　　除了改變其代謝活動，轉移到網膜的腫瘤細胞上調（或選擇）HER3（III型人表皮生長因子受體）的表達。網膜是神經調節蛋白HER3配體的主要來源之一，其能夠促進癌細胞的轉移和定植[13]。事實上，在小鼠中打斷這一通路的治療手段減少了癌細胞向網膜的轉移，并阻止了腫瘤的生長。

　　盡管網膜可以促進卵巢腫瘤的生長，但它也具有引發抗腫瘤免疫反應的細胞類型和淋巴結構。例如，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），特別是CD8 + T細胞的存在與女性卵巢癌的總體存活率呈正相關。而免疫抑制性Treg細胞的存在與腫瘤加速擴散、個體死亡有關[15]。更好地了解探索發生在網膜的免疫調節，有助于我們消滅惡性腫瘤細胞，并盡可能減小轉移性卵巢癌對女性帶來的不良影響。