第4款PARP抑制劑Talazoparib被FDA批準用于治療BRCA+乳腺癌

　　美國食品和藥物管理局（FDA）宣布批準抗癌新藥Talazoparib（Talzenna，Pfizer）用于治療存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變(gBRCAm)、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌(MBC)患者。Talazoparib是迄今為止，FDA批準的第4款PARP抑制劑。

　　BRCA1和BRCA2是人類產生蛋白用于修復受損DNA的基因，對維持細胞的基因穩定性起到了重要作用。當它們中任何一個基因發生突變或改變后，比如它的蛋白不再產生或是發生錯誤，受損DNA將有可能無法正確修復。因此，細胞將更可能發生額外的基因改變而導致癌癥的發生，例如乳腺癌、卵巢癌等。攜帶遺傳性BRCA1或BRCA2基因突變的女性在70歲之前患上乳腺癌的風險高達65%。20-25%的遺傳性乳腺癌患者攜帶BRCA基因突變。

　　PARP抑制劑是近年來腫瘤治療領域的熱門靶點，目前FDA只批準了3種PARP抑制劑（olaparib、rucaparib、niraparib）上市。PARP抑制劑可以通過抑制細胞內的另一DNA損傷修復通路，在殺傷攜帶BRCA基因突變的腫瘤細胞的同時，避免對健康細胞的傷害。

　　Talazoparib是新一代PARP抑制劑，也是目前已知報道中發現的最強PARP抑制劑，其能夠抑制PARP-1與PARP-2，但不抑制PARG，對PTEN突變型細胞高度敏感。

　　此次批準是基于EMBRACA研究的結果，該研究是一項開放、隨機、雙臂III期臨床試驗，也是目前為止在種系（遺傳獲得）BRCA 1/2突變陽性（gBRCA+）乳腺癌患者中開展的PARP抑制劑相關的規模最大的III期研究。該研究入組病人（n= 431）按2：1的比例隨機分配接受Talazoparib治療或標準化療方案（單藥治療：卡培他濱 、艾日布林 、吉西他濱或長春瑞濱）。

　　結果顯示：接受talazoparib治療的患者與接受化療的患者相比，無進展生存期（PFS）顯著延長，talazoparib組中位PFS為8.6個月，化療組中位PFS為5.6個月（HR=0.54, 95% CI: 0.41, 0.71； p<0.0001）。24周時的總緩解率(62.6% vs 27.2%；HR=4.99，P<0.0001)和臨床獲益率(68.6% vs 36.1%)均有顯著改善。Talazoparib組至健康惡化時間顯著延遲(24.3個月 vs 6.3個月)。兩組3~4級血液學不良事件發生率分別為55%和39%，不良事件相關死亡的發生率分別為2.1%和3.2%。

　　研究者表示，Talazoparib相比化療耐受性良好，無進展生存期和臨床緩解情況改善顯著，或為BRCA突變晚期乳腺癌患者提供了另一個可選擇的PARP抑制。

　　此外，FDA還批準了伴隨診斷試劑盒BRACAnalysis CDx test（Myriad Genetic Laboratories），用于篩查適合接受talazoparib治療的患者，即存在有害或疑似有害gBRCAm的乳腺癌患者。