非小細胞肺癌免疫治療概述

　　免疫治療已經取代靶向治療開始風靡腫瘤治療界，而肺癌是世界上致死率最高的腫瘤疾病，非小細胞肺癌 (NSCLC) 又作為肺癌的主要類型（占比 >80%），是否在腫瘤免疫治療的飛速發展中分一杯羹？NSCLC 患者的福音是否到來？這篇文章將帶您領略 NSCLC 的免疫治療全景圖。

　　現如今，NSCLC 的免疫治療主要聚焦于兩個方向：(1) 免疫檢查點抑制劑；(2) 疫苗。

　　一、免疫檢查點抑制劑

　　免疫檢查點參與到 T 細胞激活之中，能夠通過傳遞共刺激或者共抑制信號來加強或減弱免疫反應，其中起共抑制作用的免疫檢查點（如 CTLA-4、PD1 及其配體 PD-L1、B7-H3、B7-H4、Tim-3 以及 BTLA，義翹神州可以提供所有熱門研究免疫檢查點的靶點重組蛋白和生物素化蛋白）通過削弱或者終止免疫信號，可以幫助腫瘤逃脫免疫監視作用，因此開發特異性抑制劑來遏止抑制性免疫檢查點的免疫抑制作用成為控制腫瘤的有效免疫治療方式，其中已有 PD1 及 PD-L1 的特異性抗體抑制劑被批準上市。

　　(1) Nivolumab-IgG4 mAb anti PD-1：

　　2015 年 3 月 FDA 批準免疫檢查點抑制劑 Nivolumab 用于晚期/轉移性 NSCLC 鱗狀癌的二線治療，這項批準是基于在 III 期臨床研究中，相比于標準的化學治療，患者生存期延長 3.2 個月，死亡風險降低 40%；同年 10 月 FDA 批準 Nivolumab 可以用于非鱗狀 NSCLC 的二線治療，是基于在 III 期研究中，患者生存期由 9.5 個月延長到 12.2 個月。

　　(2) Pembrolizumab-IgG4 mAb anti PD-1：

　　2015 年 10 月，FDA 批準 Pembrolizumab 用于晚期/轉移性 NSCLC，至少發生 1% PD-L1 突變的患者的二線治療，與標準的化學治療相比，生存期受到 PD-L1 表達量的影響，增加 2.2-9.1 個月不等；隨后 Pembrolizumab 就被批準用于 PD-L1 表達量超過 50% 的 NSCLC 患者的一線治療，這是基于其相對于標準化學治療的優勢，可以使患者的無進展生存期增加 4.3 個月。

　　(3) Atezolizumab-IgG1 mAb anti PD-L1：

　　2016 年 10 月，FDA 批準 Atezolizumab 用于晚期/轉移性 NSCLC 患者的二線治療，這項批準是基于 Atezolizumab 在兩項獨立的試驗中，相比于 docetaxel 可以分別提高生存期 4.2 個月和 2.9 個月。

　　(4) Durvalumab-IgG1 mAb anti PD-L1：

　　2018 年 2 月，FDA 批準 Durvalumab 用于患有不可切除的 III 階段 NSCLC，在化學放射性治療后無疾病進展的患者的治療。批準基于在 III 期臨床實驗中，Durvalumab 相比于 placebo 可以提高患者的平均無進展生存期 11.2 個月。

　　二、疫苗

　　疫苗治療主要是指利用患者自身的免疫監督機制來加強對于腫瘤細胞的免疫反應。主要是通過將具有免疫原性的腫瘤相關抗原或細胞連同免疫佐劑給藥到體內，來引起患者自身的免疫系統產生特定的抗腫瘤免疫反應。許多 NSCLC 的疫苗能夠引起患者體內產生免疫反應，但是到目前為止，沒有在任何 III 期臨床實驗中引起存活期的明顯增加。根據疫苗產生的方式不同，將其分為四種類型：

　　(1) 抗原特異性疫苗：

　　主要為特定的腫瘤相關抗原，目的是引起靶向腫瘤細胞的免疫反應，通常會結合加入佐劑來增強這種免疫反應。例如：(a) MAGE-A3，一種可以促進惡性細胞存活的腫瘤特異性抗原，表達在 39.2% 的腫瘤細胞上；(b) EGF 疫苗，將人源化重組 EGF 抗原與載體蛋白融合獲得；(c) Tecemotide，一種人工合成的源于 MUC-1 的脂肽，以及作為佐劑的單磷酰脂質 A。

　　(2) 全細胞疫苗：

　　這種疫苗主要開發來自于自體或者同種異體的腫瘤細胞，目的是為了引起針對更加廣譜的腫瘤相關抗原的免疫反應。全細胞疫苗通常要經過基因改造來表達細胞因子、趨化因子或者共刺激分子來激活針對特定細胞的免疫反應。例如 (a) GVAX，這是由單個患者自體腫瘤細胞制備，并且在細胞中導入可以編碼 GM-CSF 的腺病毒載體。(b) Belagenpumatucel-L，是一種同種異體全腫瘤細胞疫苗，包含四種 NSCLC 細胞系（H460、H520、SKLU-1 和 RH2），使用一種 TGFβ2 反義基因進行轉染。(c) Tergenpumatucel-L 是一種同種異體腫瘤細胞疫苗，來源于三種 NSCLC 細胞系，經過基因改造可以表達 alpha-1,3-半乳糖基轉移酶，能夠引起人類體內固有的免疫反應。

　　(3) 基于載體的疫苗：

　　使用減弱病毒等載體將疫苗轉移到抗原呈遞細胞內部，從而引起免疫反應。例如 TG4010，一種Ankara 菌株的懸浮重組牛痘病毒，可以表達 MUC1 抗原和 IL2 的編碼序列。

　　 (4) 抗獨特型疫苗：

　　可以模擬腫瘤相關抗原的抗獨特型抗體疫苗，例如 Racotumomab-alum，可以模擬腫瘤相關抗原NeuGcGM3。

　　結語：盡管免疫檢查點抑制劑只在一小部分 NSCLC 患者中獲得了顯著的療效，盡管治療性疫苗尚未取得成功的研究進展。但是眾多疫苗以及針對多重免疫檢查點的多個抑制劑已經進入了臨床前或者臨床研究。在免疫治療研究中，高質量的靶點重組蛋白將有助于研究的順利進行，義翹神州可以提供免疫檢查點等多種腫瘤靶點蛋白（如下圖）。相信在不久的將來，會有更多非小細胞肺癌免疫治療的捷報傳來，徹底治愈 NSCLC 將不再成為奢望。

　　參考文獻：

　　[1] Malhotra J, et al. Current state of immunotherapy for non-small cell lung cancer. Translational Lung Cancer Research. 2017；6(2):196-211.

　　[2] Anagnostou V K, Brahmer J R. Cancer immunotherapy: a future paradigm shift in the treatment of non–small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(5): 976-984.

　　[3] Bianco A, Malapelle U, Rocco D, et al. Targeting immune checkpoints in non small cell lung cancer[J]. Current opinion in pharmacology, 2018, 40: 46-50.

　　本文僅代表作者個人觀點，與分析測試百科網無關。