PNAS：科學家找到“癌中之王”胰腺癌的潛在聯合療法

胰腺癌是美國癌癥相關死亡的第三大原因。

　　胰腺癌是美國與癌癥相關的死亡的第三大主要原因。眾所周知，胰腺癌是出了名的耐藥。缺乏有效的治療也表明，人們對這種疾病的生物學復雜性以及這種類型的癌癥常常產生耐藥性的機制了解不足。

　　由于這些限制，研究人員一直在尋求更好地了解癌細胞通路是如何發揮作用的，以幫助確定治療的潛在新靶點。

　　胰腺癌細胞依靠溶酶體依賴的循環途徑產生代謝底物，而溶酶體依賴的途徑是自噬的一個重要組成部分，癌細胞在自噬過程中分解并回收自身的一些成分作為燃料。氯喹(CQ)及其衍生物可以抑制這些底物。然而，氯喹作為單一療法或與標準護理方案聯合使用的臨床療效有限。了解抑制這一途徑的潛在機制和影響可以有助于開發對該疾病的新治療策略。

　　加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心的研究人員發現了一種新的治療策略，可以同時使用兩種藥物抑制劑來治療世界上最致命的癌癥之一。這種組合療法使用一種藥物來抑制溶酶體的過程，該過程允許癌細胞回收必要的營養物質以生存，而另一種藥物則負責阻斷修復DNA的途徑。

https://doi.org/10.1073/pnas.1812410116

　　研究結果以“Lysosome inhibition sensitizes pancreatic cancer to replication stress by aspartate depletion”為題發表在PNAS雜志上。研究人員在實驗室對胰腺癌細胞和小鼠進行測試后發現，這種方法很有前景。

　　具體來說，研究人員研究了兩組數據，試圖了解溶酶體依賴途徑的機制。首先，研究小組使用氯喹，并將其與500多種不同的抑制劑聯合使用，以篩選任何可能產生“協同”效應且尚未探索的相互作用。

　　有了這些信息，研究小組發現了一種互補的抑制劑，稱為復制壓力反應抑制劑（replication stress response inhibitor）。在第二組數據中，研究人員測量了單獨使用氯喹治療的胰腺腫瘤細胞的代謝產物——小分子。他們發現這種藥物會導致天冬氨酸的減少，天冬氨酸是合成核苷酸的重要氨基酸，是DNA復制和修復的基礎。

　　該研究表明，使用氯喹聯合復制應激反應通路抑制劑可能是一種新的治療方法，以減少胰腺癌患者的腫瘤生長，并有助于改善患者的預后。研究結果還強調了了解現有藥物如何工作的重要性，以便將其用于治療其他疾病。