Nature子刊|為食管鱗狀細胞癌治療提供新的見解

　　食管鱗狀細胞癌（ESCC）治療選擇有限，研究表明，具有高BRCA1 / 2特征負荷的腫瘤對胰腺癌和乳腺癌中的鉑療法更敏感，這提出了ESCC中類似的突變模式可能有助于治療不能手術的患者。此外，基于基因組學數據選擇藥物已經在個性化和靶向治療的早期研究中產生了有希望的結果。一些靶向藥物已用于ESCC，例如吉非替尼（EGFR抑制劑），Dovitinib（FGFR1抑制劑）和PD-L1阻斷劑。然而，只有一小部分患者從這些靶向治療中獲得長期益處，這引發了癌癥細胞的腫瘤內異質性（ITH）或腫瘤免疫微環境如腫瘤浸潤淋巴細胞和衍生T細胞受體的問題。因此，有必要在決策之前確定新目標并評估目標的空間異質性。

　　 2019年4月11日，深圳北京大學香港科技大學醫學中心Qimin Zhan 、 Yongping Cui團隊在Nature Communications上發表題為“Multi-region sequencing unveils novel actionabletargets and spatial heterogeneity in esophageal squamous cell carcinoma”的文章，揭示了來自同一ESCC患者不同區域的樣本中可藥物靶標或生物標記物的高水平異質性，突出了多區域測序對于精確治療的必要性。

　　研究人員對來自39名患者的185個腫瘤區域（來自原發腫瘤的164個區域和21個轉移淋巴結）和39個匹配的正常食管組織（每個患者5個區域）進行了測序，腫瘤的平均測序深度為290×，正常樣本的平均測序深度為187×。共檢測到11,703個獨特的非沉默核苷酸取代和961個插入缺失，每個病例的中位數為189個非沉默取代（范圍：67-3028）和14個插入缺失（范圍：4-67）。從三個樣品中鑒定的突變進一步驗證，平均準確度為98％。突變數量在患者中差異很大，特別是對于顯示極高突變率的ESCC012。此外，具有較大腫瘤體積的ESCC患者的突變負荷高于具有較小腫瘤的患者。在患者層面，通過多區域測序鑒定的每位患者的突變顯著高于單區域分析或來自癌癥基因組圖譜（TCGA）的突變數據的突變。

　　為了評估ESCC中的ITH，研究人員將腫瘤進化描述為系統發育樹結構，其中樹干代表存在于所有腫瘤區域的普遍存在的突變，共享分支代表存在于一些但不是所有腫瘤區域的異質突變，以及私有分支代表僅存在于一個腫瘤區域的突變的分支。值得注意的是，所有39個ESCC都表現出空間ITH，平均63.2％的體細胞變異是異質的。這些結果表明大多數突變發生在癌轉化后。發現的異質性水平與患者年齡，活組織檢查數量和基因組倍增之間沒有相關性。然而，腫瘤分期與普遍存在的突變的比例呈負相關，并且在轉移性淋巴結患者中觀察到顯著更多的異質突變。

　　食管鱗狀細胞癌（ESCC）在中國癌癥相關死亡中排名第四，在該研究中，研究人員對來自39名ESCC患者的多區域腫瘤，正常組織和血液樣品進行了全外顯子組和T細胞受體（TCR）譜系測序。數據顯示在患者水平上有12.8％的ERBB4突變，功能研究支持其致癌作用。此外，BRCA1 / 2的敲低顯著增加了對ESCC細胞中的敏感性。 5％的患者攜帶CD274的局部高水平擴增，導致PD-L1的大量表達，并且可能對免疫檢查點阻斷更敏感。最后，研究人員發現基因組和TCR譜系腫瘤內異質性（ITH）之間存在緊密的相關性。總的來說，該研究揭示了ESCC中的高水平ITH，確定了幾個潛在的可行目標，并可能為ESCC治療提供新的見解。