肺癌相關的腫瘤標記物大盤點

李賀  青海大學附屬醫院

在呼吸科，肺癌可謂屢見不鮮，肺癌是當今世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，而大多數肺癌患者早期癥狀無特異性，待等到確診之時已基本屬中晚期，所以肺癌的早期診斷就顯得尤為重要。比起肺癌的其他的檢查手段，腫瘤標記物的檢測一般早于胸部CT的異常，且具有操作簡便、無創傷等優點，所以在臨床上有了廣泛的開展

腫瘤標志物來源于腫瘤細胞的代謝產物，是指腫瘤在發生及轉移的過程中，腫瘤細胞壞死崩解釋放進入血液循環的物質及腫瘤宿主細胞的細胞反應性產物等含量很低的活性物質。腫瘤標記物對腫瘤的診斷，腫瘤復發的檢測，療效判斷，預后估計等有重要意義。但到目前為止，尚無一種標記物可用于腫瘤的確診，仍需結合臨床表現、影像學表現及其他檢查結果。與肺癌相關的常用標記物如下：

（一）癌胚抗原  CEA

在人胚胎發育過程中，許多蛋白類物質在胚胎期表達，隨著胎兒的出生而逐漸停止合成和分泌，但在腫瘤狀態時，機體一些關閉的基因激活而重新開啟，并重新產生這種蛋白。CEA 是一種分子質量為150KD-300KD 的糖蛋白，其基因編碼于19號染色體上，為胚胎性致癌抗原，存在于多種腫瘤組織，是目前應用最廣泛的腫瘤標記物之一，在肺癌、胃腸腫瘤、乳腺癌、類癌和肝癌病人中均升高。正常成人血清中CEA含量極低， 而失去極性的癌細胞分泌 CEA 進入血液和淋巴， 導致血中 CEA 水平增高，其成分45%為蛋白質，由單鏈多態組成，是肺癌發展中產生的抗原之一。

臨床意義：CEA是一個廣譜性腫瘤標記物，可在多種腫瘤中表達，可用于腫瘤發展的監測、療效判斷和預后估計。

1、輔助惡性腫瘤的診斷  雖說其不是一項特異性的腫瘤標記，結合其他檢測項目仍具有一定意義。有數據顯示90%的乳腺癌患者可見增高，肺癌患者有70%左右升高。CEA陰性不能排除肺癌 ,若 CEA明顯陽性，要高度懷疑肺癌的可能。

2、有助于對病情和預后的判斷  CEA的連續隨訪測定對腫瘤病情判斷意義更大，CEA水平的動態變化， 能反應患者的治療效果，一般在病情好轉時，血CEA含量下降，病情發展時可升高，若CEA水平持續不斷升高，提示預后較差。血清CEA水平升高也是預測高危患者發生遠處轉移的指標，對無臨床癥狀而血清CEA水平逐步或明顯升高的患者，應注意密切監測影像學變化，警惕疾病進展。

3、對腫瘤分期和病變程度的判斷  CEA陽性率與腫瘤分期有關，研究數據顯示小細胞肺癌患者病情局限者陽性率為47%，而病變廣泛者陽性率達80%。

所以，相對于其診斷價值，CEA定期監測價值更大，有助于分析療效、判斷預后、預測復發等。

（二）組織多肽抗原  TPA

TPA大量存在于各類上皮癌中，迅速增生的腫瘤塊內部由于缺血缺氧，導致腫瘤細胞大量壞死并同時釋放蛋白水解酶，使細胞結構破壞和蛋白水解，但細胞角蛋白本身不可溶，當被蛋白酶溶解為可溶性片段后，角蛋白18即TPA可釋放入血。

TPA水平升高多見于肺鱗癌、膀胱癌、宮頸癌等鱗狀上皮癌，良性疾病如急性肝炎、肺炎、尿道感染都可升高，但均為暫時性的，惡性腫瘤血清中的TPA水平可顯著且持續新增高。TPA是鱗狀上皮細胞的標記物，可反應體內腫瘤細胞的增殖和凋亡情況，肺癌患者的陽性率達60%，尤其在肺鱗癌的診斷和預后判斷方面TPA是目前最好的一項腫瘤標志物。

連續多次監測除利用惡性腫瘤與良性病變的鑒別外，還可以判斷預后和病情，如增高非常顯著者多提示預后不良，經治療好轉后再次增高者常提示復發的可能，如TPA降至正常，說明腫瘤治療有效。

（三）鱗狀細胞癌相關抗原  SCCAg

SCCAg是利用單克隆技術從腫瘤相關抗原TA4中提純出的一個糖蛋白片段，屬絲氨酸蛋白酶抑制劑家族。

正常鱗狀上皮細胞表達SCCAg,其含量不受年齡、妊娠、月經周期、吸煙等影響，正常血清水平<1.5 ng/ml。血清SCCAg主要用于肺鱗癌、乳腺鱗狀細胞癌、宮頸鱗癌、食管鱗癌及頭頸部鱗癌的診斷，是個較好的特異性的鱗癌標記物，SCCAg含量的增多主要取決于腫瘤細胞內在的特性，其次為腫瘤組織的大小。特異性較高，并且在癌癥早期有異常增高趨勢，但敏感性相對較低。

此外，血清SCCAg與腫瘤分期有關，其敏感性也隨腫瘤分期升高而提高，有數據顯示肺癌患者血清SCCAg總陽性率為52.7%，I期肺癌患者陽性率僅為14%~53%，Ⅳ期可達55%~100%。

（四）細胞角蛋白21-1  Cyfra21-1

是一種酸性多肽，水溶性細胞角蛋白，主要分布在肺泡上皮，是由細胞角蛋白19的兩個單克隆抗體組成，為角蛋白家族中最小的成員，廣泛分布在正常組織表面。在惡性上皮細胞中，激活的蛋白酶加速了細胞的降解，使大量細胞角蛋白片段釋放入血，其可溶性片段與兩株單克隆抗體（KS19.1、BM19.21）發生特異性結合，使血清中Cyfra21-1含量升高。

Cyfra21-1是鱗狀上皮細胞癌目前首選的腫瘤標志物，靈敏度達60%，特異性可達95%，與肺鱗癌患者的病程呈正相關，在非小細胞肺癌中表達最強，腺癌次之，小細胞肺癌最弱。它對非小細胞肺癌的早期診斷、療效監測和預后判斷均有重要意義。肺癌根治術后Cyfra21-1的濃度顯著下降，若持續升高，應考慮腫瘤進展和復發。

雖說敏感性較低，但其與瘤塊增長趨勢有關，所以可與臨床評價結合，評估腫瘤的擴展，可作為臨床參考。

（五）糖基類抗原  CA

CA125 是由免疫卵巢癌細胞株產生的單克隆抗體OC125所識別的抗原決定簇，由于與免疫肺腺癌細胞識別的分子OC125相同，因此CA125是卵巢癌和肺癌細胞共同具有的抗原。卵巢癌中陽性率達90%，肺癌中的陽性率也達44%。

CA153 存在于多種腺癌內，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。對支氣管肺癌患者，其是一個具有較高價值的標記物，尤其是肺腺癌，診斷敏感度要高于CEA。CA153對肺癌診斷特異性相對高，血清CA153異常升高，則應考慮為肺癌的可能。

CA199為消化道癌相關抗原，是胰腺癌和結直腸癌的標記物，但其并不是器官特異，多種腺癌中均可升高。

（六）神經元特異性烯醇化酶  NSE

NSE 是檢測小細胞癌的首選標志物，起源于神經內分泌細胞的腫瘤組織的異常表達。小細胞肺癌是具有神經內分泌性質的腫瘤，故NSE也是目前小細胞性肺癌的敏感性特異性最好的腫瘤標記物。

60-100%的小細胞癌患者NSE升高，NSE也可作為神經母細胞癌的首選標志物， NSE對該病的早期診斷有較高的臨床應用價值，健康成人血清NSE均值為5.2ng/ml,（正常值<20ng/ml）。當組織發生癌變時，細胞內的NSE釋放進入血液，導致此酶在血清中含量增高。

一般用于小細胞肺癌與非小細胞肺癌的鑒別診斷。也可用于監測小細胞肺癌的效果，治療有效時NSE濃度逐漸降低至正常水平，復發時便升高。

（七）胃泌素釋放肽前體  ProGRP

是胃泌素釋放肽的前體結構。GRP是一種具有促胃泌素分泌作用的、由27個氨基酸組成的腦腸肽，主要存在于哺乳動物神經系統、胃腸神經纖維及胎兒的肺神經內分泌組織中。

ProGRP是近年來新發現的一種小細胞肺癌的腫瘤標志物，它不僅可用于小細胞肺癌的早期診斷，還有助于判斷治療效果及早期發現腫瘤復發。

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