基因突變致蛋白質合成異常分析（七）

   2．抗凝血因子缺乏癥

　　（1)遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥：抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,ATⅢ)對凝血酶Xa有抑制作用，肝素能加速其對凝血酶的抑制。其次，ATⅢ還有抑制Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ的功能。

　　遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥（hereditary antithrombin Ⅲ deficiency)的臨床表現為容易發生血栓形成（主要部位為髂靜脈)及肺體塞。

　　本病為常染色體顯性遺傳。發病率在不同種族有顯著差異。歐美白種人中可高1：2000-5000。我國也已有個例報告。現知，ATⅢ基因定位1q23，基因長16kb，由7個外顯子組成，編碼432個氨基酸，至少已發現20種以上的突變類型，表現出不同的功能缺陷。

　　（2)遺傳性蛋白C系統異常：遺傳性蛋白C系統由蛋白C（PC)、蛋白S（PS)、血栓調節蛋白（thrombomdorlin,TM)及活性蛋白C抑制物（APC1)組成，它們之間的關系見圖4-19。活化的蛋白C有抑制Va、Ⅻa及促進纖維蛋白溶解的作用。蛋白C系統缺乏癥有3種：

　　1)蛋白C缺乏癥：主要癥狀是靜脈血栓形成，常見于深部靜脈。本病發生率估計為1：16000，呈常染色體顯性（或不完全顯性)遺傳，純合子嚴重，表現為出血性皮膚壞死、彌漫性血管內凝血（DIC)和血栓。雜合子多數在青壯年發病。蛋白C基因定位2號染色體，基因長12kb，由8個外顯子組成，已鑒定出若干種缺失型及點突變病例，也有涉及mRAN加工缺陷者。

　　2)蛋白S缺乏癥：蛋白S的作用是促進活化蛋白C（APC)結合于磷脂，加速APC滅活Va因子。本病亦屬常染色體顯性（或不完全顯性)遺傳。基因定位在3號染色體，其總長度為45kb。上海也已報告2例PS缺乏癥。

　　3)先天性活化蛋白C抑制缺乏癥（congenital deficiency of activated protein Cinhibitor)。

　　其它還有遺傳性纖溶系統異常，包括①先天性異常纖溶酶原血癥；②先天性纖溶酶原激活物釋放異常；③遺傳性纖溶酶原激活抑制物增多癥；④血塊異常所致先天性纖溶減弱等，均表現出高凝狀態的各種癥狀。

　　五、受體蛋白病

　　受體是存在于細胞膜上、胞質中或核內的一類具有特殊功能的蛋白質。現已證明具有調節生理功能和特異性受體達30種以上。其中包括多肽激素受體、固醇類激素受體以及神經遞質、前列腺素、免疫性因子、脂蛋白等受體。由于受體的本制是蛋白質，不言而喻，基因突變也可導致受體蛋白質和量的改變。由于受體蛋白遺傳性缺陷引起的一類疾病，稱為受體病（receptor diseae)。

　　受體病有獲得性與遺傳性之分。遺傳性受體病研究得較多的有下列4種：

　　1．家族性高膽固醇血癥 家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia,FH)的臨床表現是：出生時即存在高膽固醇血癥，增高的膽固醇主要為低密度脂蛋白膽固醇（)LDL-C)和β極低密度脂蛋白（β-LDLC)，黃色瘤(xanthoma)即增高的膽固醇在組織廣泛沉積。其最嚴重的后果是早年發生動脈粥樣硬化。純合子在5-30歲即表現心絞痛和心肌梗塞癥狀，可驟死。雜合子發生冠心病稍遲且發生率較低。

　　本病為常染色體顯性遺傳病。在人群中，雜合子發生率為1：500，雜合子臨床表現較輕，故屬不完全顯性遺傳，外顯率高（90%-100%)。

　　本病的主要病因是LDL受體（LDLR)的遺傳性缺乏。血漿中的LDL和β-VLDL與LDL受體結合后，內吞入細胞，在溶酶體中LDL與LDLR分離，LDLR回到細胞表面重新利用，LDL則在膽固醇酯酶作用下，釋出膽固醇供細胞利用。在這一過程中，細胞表面有功能的LDLR數量決定了血漿中LDL及β-VLDL的濃度。現知LDLR的編碼基因位于19p1.3-p13.3，總長度45kb，由18個外顯子組成。已發現FH患者有數十種突變，包括缺失型突變（主要的)、錯義突變、無義突變、移碼突變及整碼突變。表現為LDLR功能異常有4種類型：①細胞膜上完全無LDLR；②LDLR明顯減少；③LDLR無功能不能與LDL結合；④LDLR與LDL結合后不能內吞，可能是由于合成受體前后有加工缺陷。

　　2．睪丸女性化綜合征 睪丸女性化綜合征（testicular ferminization syndrome)又稱雄性素全不敏感綜合征（complete androgen insensitivity syndrome,CAIS),為最常見男性假兩性畸形。患者核型為46，XY，有睪丸，能分泌雄性素，但缺乏雄性素受體，雄性素不能發生效應（圖4-20)。