西湖大學等繪制世界首張“新冠患者分子全景圖”

  1月9日，西湖大學生命科學學院郭天南課題組與合作團隊（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫、夏家紅、聶秀團隊）在《細胞》在線發表了題為《新冠肺炎死亡患者多器官蛋白質組全景圖》的論文，報道了2020年初因新冠肺炎去世的患者體內多器官組織樣本中蛋白質分子病理全景圖。相當于他們將醫生在顯微鏡下看到的人體感染新冠后細胞組織的改變放大了數萬倍，達到蛋白質分子層面，“看”清楚是哪些分子的改變導致人體器官的病變和衰竭。

這是在全球范圍內第一次從蛋白質分子水平上，對新冠病毒感染人體后多個關鍵器官做出的響應進行了詳細和系統的分析，為臨床工作者和研究人員制定治療方案、開發新的藥物及治療方法提供了線索和依據。

大量臨床診療和研究顯示，新冠病人的肺部等器官產生了損傷。但此前大多數與新冠相關的基礎研究，是在實驗室里利用基于病毒感染的細胞系模型來推測病毒對人體各器官造成的影響，缺乏對新冠肺炎重癥患者多器官損傷的病理學觀察表型背后的分子水平研究，這樣就很難深刻認識新冠致死的機理，并進一步針對患者進行精準的干預治療。

西湖大學郭天南團隊及其合作者收集了19例新冠去世患者的肺、脾、肝、心臟、腎臟、甲狀腺和睪丸等七種器官的組織樣本。通過鏡下的病理學檢查，發現這些病人的肺部出現彌漫性肺泡損傷，肺纖維化，中性粒細胞浸潤及血栓形成等病理改變，脾臟白髓萎縮，肝臟發生脂肪化生和部分病例出現梗死，心臟發生心肌水腫及間質淋巴細胞浸潤現象，腎臟發現急性腎小管損傷。

之后，分子層面的研究開始了。基于高壓循環技術（PCT）及TMT標記結合鳥槍法蛋白質組技術的質譜數據采樣以及組學數據分析，研究團隊鑒定了11394個人源蛋白質分子，繪制出新冠危重癥死亡患者的多器官蛋白分子全景圖。與非新冠患者的對照組織樣本比較，5336個蛋白質發生了改變。

其中，在人體七類器官組織中，脾臟紅髓里未鑒定到明顯改變的蛋白，而肝臟里改變的蛋白數量最多(N=1970)，這意味著新冠肺炎致死患者中肝臟受到的損傷可能比較大。

對新冠病毒進入人體的“罪魁禍首”ACE2蛋白（病毒受體血管緊張素轉化酶2，人體內調解血壓的一個蛋白），研究團隊發現它的數量在新冠病人各類器官中與非新冠病人并無顯著差別。而另一個蛋白，即幫助病毒進入細胞相關的組織蛋白酶L（CTSL），在新冠病人肺部卻明顯增多。這提示ACE2的表達水平并沒有在新冠致死患者中出現改變，僅僅是新冠病毒進入人體的一個通道，CTSL卻可能是阻斷病毒入侵的潛在治療靶點。

研究團隊進一步對多種器官的生理功能、病理形態與蛋白質組學進行系統比較研究，發現了多個肺部蛋白出現改變，包括與病毒增殖相關、參與肺纖維化病理過程及降解病毒限制因子的蛋白。蛋白組學同時顯示，肺部和脾臟表現出以免疫檢查點蛋白的上調及T細胞富集蛋白的下調為分子特征的適應性免疫反應抑制，且脾臟的T，B等淋巴細胞減少也印證了該分子特征。

從臨床病理學來看，雖然只有肺部發生了實質性的纖維化病變，但蛋白組學結果顯示，在肝臟、腎臟等器官也觀察到組織纖維化的先兆，提示對已恢復健康的危重癥新冠病人而言，需要對“多器官纖維化”這一可能出現的后遺癥進行預防和采取提前干預。